Un equipo de investigación de Virginia Tech, en colaboración con investigadores de la Universidad de Missouri-Columbia, ha descubierto un mecanismo responsable de la resistencia a los antibióticos en las bacterias que causan la tuberculosis y la lepra.

El conocimiento de este mecanismo permitirá en última instancia a los investigadores diseñar fármacos más eficaces para tratar estas enfermedades.

Estos hallazgos se publicaron recientemente en la revista Bioquímica .

Rifampicina un antibiótico popular utilizado para tratar la tuberculosis y la lepra, actúa impidiendo el crecimiento de bacterias. Sin embargo, el fármaco se está volviendo menos eficaz como Mycobacterium tuberculosis, las bacterias que causan la tuberculosis, y Mycobacterium leprae, las bacterias que causan la lepra, desarrollar resistencia.

Esta resistencia se debe en parte a que las bacterias tienen una determinada enzima, llamada rifampicina monooxigenasa, que inactiva la rifampicina modificando químicamente su estructura.

Pablo Sobrado, profesor de bioquímica en la Facultad de Agricultura y Ciencias de la Vida, y su equipo trabajó en colaboración con el bioquímico John Tanner y el asociado postdoctoral Li-Kai Liu en la Universidad de Missouri-Columbia para descubrir que la rifampicina monooxigenasa convierte la rifampicina de una forma cíclica o de anillo a una forma lineal. Una vez que la rifampicina está en esta forma lineal, ya no es eficaz para matar las bacterias.

"Este descubrimiento es emocionante porque es de suma importancia para el diseño de fármacos, "dijo Sobrado, una filial del Fralin Life Science Institute y del Virginia Tech Center for Drug Discovery. "Puede ayudar a los investigadores a diseñar nuevos análogos de rifampicina que sean más efectivos porque no son susceptibles a la inactivación por esta enzima bacteriana".

Los miembros del equipo de Sobrado que ayudaron a identificar el mecanismo incluyen a Yumin Dai, actualmente es investigador asociado senior en el Departamento de Química de la Facultad de Ciencias, y la estudiante graduada visitante Heba Abdelwahab de Damietta, Egipto. En un estudio anterior, Abdelwahab describió la estructura atómica y molecular de la rifampicina monooxigenasa mediante cristalografía de rayos X.

En este estudio reciente, financiado con una subvención de la National Science Foundation, El equipo de Sobrado utilizó cristalografía de rayos X, Análisis de RMN, y espectroscopia de masas para identificar la modificación química de la rifampicina por la rifampicina monoxigenasa. Antes de este hallazgo, Los investigadores sabían que la rifampicina monoxigenasa inactivaba la rifampicina, pero no entendieron cómo.

"La resistencia a los antibióticos es un problema en evolución que tiene un gran impacto en la salud pública, ", dijo Abdelwahab." Nuestros estudios han demostrado cómo esta enzima desactiva la rifampicina. Ahora tenemos un plan para inhibir esta enzima ".

Dai, quien realizó esta investigación como asociado postdoctoral en el laboratorio de Sobrado, adicional, "basado en la comprensión de este mecanismo, el siguiente paso en la investigación puede centrarse en el desarrollo de varios inhibidores de enzimas para tratar la resistencia a los antibióticos, como los imitadores de rifampicina estructuralmente simplificados, que actuarían como inhibidores competitivos ".

Los investigadores de fármacos también pueden comenzar a diseñar formas mejoradas de rifampicina mediante modificaciones sintéticas que no sean susceptibles a la modificación química por parte de la enzima bacteriana que la ataca.

Si bien es tratable, la tuberculosis y la lepra son enfermedades que representan una amenaza para los niños, los ancianos, personas en países en desarrollo sin acceso a una atención médica adecuada, y otros con sistemas inmunológicos comprometidos. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, más de 10 millones de personas en todo el mundo enfermaron de tuberculosis en 2016. Las tasas y la prevalencia de la lepra son mucho menores; globalmente, menos de un caso por 10, 000 personas se informa cada año, y el 96 por ciento de estos casos son de países en desarrollo.