Buscar nuevas drogas es como pescar en la oscuridad:la perspectiva de pescar algo es muy incierta, y requiere paciencia, habilidad y, por supuesto, dinero. Los investigadores de ETH dirigidos por Dario Neri han desarrollado un nuevo método de detección que acelera la búsqueda de medicamentos, haciéndolo más económico y eficiente, como informaron en la revista Química de la naturaleza .

En el centro del método se encuentra una nueva biblioteca química codificada por ADN (DECL) que contiene 35 millones de candidatos a fármacos diferentes. Tales colecciones no son nada nuevo, pero la estructura y el alcance de las sustancias contenidas en éste son algo especial.

Estructura básica estable, accesorios variados

Cada uno de los candidatos a fármacos contenidos en la colección consta de una estructura básica estable en forma de anillo tomada del trabajo de Manfred Mutter de la Universidad de Lausana. Luego, los químicos unieron tres moléculas pequeñas diferentes a un lado de cada anillo. "Juntos, forman una especie de anzuelo altamente específico que puede unirse a una proteína si su forma coincide perfectamente con la estructura de la proteína, "dice Jörg Scheuermann, quien actualmente está terminando su tesis de habilitación sobre bibliotecas químicas codificadas por ADN en el grupo de Dario Neri. Los investigadores utilizaron cientos de tales moléculas, combinándolos de varias formas para crear una biblioteca de 35 millones de "anzuelos" diferentes.

Los investigadores codificaron el plano de las tres moléculas en tres secuencias cortas de ADN, en el que el ADN se vinculó químicamente al reverso de la estructura básica. Esta pieza artificial de material genético funciona como un código de barras, que los científicos pueden utilizar para identificar cada anzuelo de forma individual.

Treinta y cinco millones de anzuelos probados a la vez

Con su colección química, los investigadores podrían entonces comenzar a pescar:para averiguar si una proteína objetivo sería atrapada en uno de los "anzuelos de pesca, "los investigadores colocaron la colección de los 35 millones de compuestos en un recipiente de reacción que contenía la proteína en un portador. Después de un cierto tiempo, los investigadores lavaron la colección química. Por tanto, se eliminaron todos los candidatos a fármaco que no se unieron a la proteína; los que se "pegaron" a la proteína permanecieron en la muestra, y luego podrían identificarse a través de sus códigos de barras de ADN. De este modo, los investigadores pudieron probar rápidamente toda la colección en busca de posibles coincidencias de una sola vez.

Los investigadores de ETH dirigidos por Dario Neri y Jörg Scheuermann ya han estado trabajando en DECL durante años. Las bases del principio de la codificación del ADN fueron establecidas por primera vez por los investigadores de Scripps Richard Lerner y el premio Nobel Sidney Brenner a principios de la década de 1990. pero la idea no se convirtió en práctica durante una década. El profesor de ETH Neri y su colega David Liu de la Universidad de Harvard retomaron la idea a principios de la década de 2000. Siete años despues, los investigadores presentaron la primera colección química de este tipo codificada por ADN que contiene más de un millón de candidatos (según lo informado por ETH Life).

Más cercano a la interacción antígeno-anticuerpo

La tecnología DECL se ha popularizado en la industria farmacéutica en los últimos años, sobre todo porque es económico y muy eficaz. "El diseño de nuestro DECL se basa en el hecho de que queríamos generar una nueva forma de molécula que fuera funcionalmente equivalente a un anticuerpo reducido a su tamaño mínimo, y por lo tanto accesible a través de síntesis química, ", dice Scheuermann." Al utilizar moléculas que poseen tres o más ganchos químicos, nos acercamos a las interacciones antígeno-anticuerpo ".

Un posible enfoque de tratamiento podría implicar la unión de una citotoxina a un ligante de proteína específico (como un conjugado de fármaco de molécula pequeña o SMDC). Esto luego usaría la proteína para reconocer una célula extraña o tumoral, adherirse a él y liberar la toxina en una alta concentración local, que causaría la muerte de la célula tumoral. Previamente, esta estrategia se ha implementado con anticuerpos como conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). "Sin embargo, como los anticuerpos son relativamente grandes, no pudieron penetrar bien el tejido tumoral; las moléculas pequeñas deberían poder lograr esto mejor, "explica Scheuermann. Los investigadores pudieron probar recientemente esta investigación sobre los nuevos tipos de DECLS y el nuevo concepto de tratamiento como parte del proyecto SNF Sinergia" Drogas del futuro ".