Los investigadores de Northwestern Medicine desarrollaron una técnica para catalogar cómo las células eliminan proteínas innecesarias, un proceso que tiene implicaciones para el cáncer y las enfermedades del espectro autista, de acuerdo con los hallazgos publicados en Comunicaciones de la naturaleza .

Defectos en ubiquitinación, o cómo las células eliminan las proteínas innecesarias, han estado implicados en una variedad de enfermedades, pero los científicos anteriormente carecían de un método confiable para rastrear las enzimas involucradas en este proceso de eliminación, según Hiroaki Kiyokawa, MARYLAND, Doctor., profesor de Farmacología y coautor principal del estudio.

Para combatir esto, un equipo colaborativo liderado por Kiyokawa y Jun Yin, Doctor., profesor asociado de Química en la Universidad Estatal de Georgia, desarrolló la transferencia de ubiquitina ortogonal, un método para rastrear qué enzimas desencadenan la eliminación de qué proteínas. Esta técnica puede brindar a los científicos una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad que surgen de la ubiquitinación anormal, con suerte, conduce a una terapia mejorada, Dijo Kiyokawa.

La ubiquitinación marca las proteínas para su destrucción y es facilitada por tres clases de enzimas; E1, Enzimas E2 y E3. La ubiquitina se une a las tres enzimas en secuencia, pero las enzimas E1 y E2 son enzimas cebadoras simples, por tanto, las células de mamíferos tienen un número limitado de variedades E1 y E2. Por otra parte, hay cientos de enzimas E3, sugiriendo que cada E3 tiene su propio objetivo proteico único.

"La relación entre las enzimas E3 y la proteína objetivo es como un candado y una llave, "dijo Kiyokawa, también profesor de Patología y miembro del Robert. H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University.

La diversidad de proteínas diana y las interacciones débiles significan que puede ser un desafío identificar claramente qué enzima E3 marca qué proteína. Sin embargo, La transferencia ortogonal de ubiquitina (OUT) es una solución novedosa al problema, según Kiyokawa.

En fuera, Los científicos diseñaron una vía de ubiquitina artificial que imita el sistema nativo pero que solo responde a la ubiquitina mutada. que tiene una etiqueta especial que permite a los científicos identificar la proteína a la que eventualmente se dirige al final del ciclo.

"Hay dos vías dentro de las mismas células, ", Dijo Kiyokawa." El original es como una carretera, y el camino diseñado es un desvío ".

En el estudio actual, los investigadores construyeron una vía artificial para una enzima E3 llamada E6AP, e introdujo la ubiquitina mutada y las vías en las células. Después de una pantalla de proteómica, los científicos pudieron identificar las proteínas objetivo específicas de E6AP.

"Este estudio es solo una muestra de la tecnología, pero creemos que podemos aplicar esto a muchas de las proteínas 600 E3 sin demasiados problemas, ", Dijo Kiyokawa." Se sabe que bastantes enzimas E3 se sobreexpresan o mutan en enfermedades neuronales, por lo que hay una gran cantidad de oportunidades de investigación ".

Sin embargo, Se ha demostrado que la E6AP en particular se dirige a las proteínas supresoras de tumores cuando el virus del papiloma humano la activa incorrectamente. contribuyendo al aumento del riesgo de cáncer que enfrentan los pacientes infectados. Además, se sabe que el locus del gen que codifica E6AP está mutado en el síndrome de Angelman, un trastorno del espectro autista.

"Todavía no sabemos por qué es necesario mutar E6AP para mostrar los síntomas del síndrome de Angelman, pero la investigación de objetivos específicos puede enseñarnos más sobre los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad autista, "Dijo Kiyokawa.

Ya se están realizando más investigaciones sobre objetivos específicos:Kiyokawa y sus colegas publicaron recientemente otro estudio que involucra a OUT, esta vez en Avances de la ciencia .

Encontraron una enzima E3 diferente, CHIP, estuvo involucrado en la degradación de CDK4, una enzima que juega un papel clave en la proliferación celular.

"Parece ser un mecanismo que puede detener el ciclo celular bajo estrés, "Dijo Kiyokawa." Si esta regulación se rompe, el organismo puede ser más susceptible al cáncer ".

Todavía, no es suficiente simplemente identificar estos objetivos de ubiquitinación, según Kiyokawa.

"Necesitamos saber por qué estos objetivos recién definidos están bajo la regulación de las enzimas E3 si deseamos encontrar nuevos objetivos terapéuticos". ", dijo." Sólo entonces podremos desarrollar medicamentos o tratamientos ".