Una nueva investigación sugiere que un primo artificial de una pequeña molécula que se encuentra en el aceite de oliva puede interrumpir la vía de señalización del hambre. Los investigadores identificaron este nuevo objetivo prometedor mediante la selección de una biblioteca de aproximadamente 1, 600 moléculas pequeñas para posibles disruptores. Debido a que la molécula pequeña podría influir en cómo el cuerpo percibe y utiliza la energía, tiene el potencial de convertirse en un tratamiento para afecciones que afectan el equilibrio energético, como diabetes y obesidad.

"Dado el papel sugerido de la vía de señalización del hambre en el control del metabolismo, Las moléculas que controlan la señalización pueden proporcionar nuevas vías para tratar la diabetes. obesidad y otras afecciones relacionadas con la ingesta y el uso de energía del cuerpo, "dice James Hougland, profesor asociado de química y autor correspondiente del estudio.

La investigación se publicó en línea en Bioquímica a principios de este año. Entre sus autores se encuentran John Chisholm, profesor de química; Kayleigh McGovern-Gooch, Doctor. candidato y autor principal; Nivedita Mahajani, Doctor. candidato; Michelle Sieburg, Gerente de laboratorio de Hougland; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; y Ariana Garagozzo, un pasante de investigación de verano de pregrado de Dickinson College.

El laboratorio de Hougland investiga la grelina, una hormona involucrada en la señalización del hambre y la actividad metabólica. La grelina juega un papel en "el equilibrio entre la ingesta de energía, como calorías de los alimentos, y usando esa energía para sostener la vida, "Dice Hougland.

La grelina se produce en el tracto gastrointestinal y se transporta al hipotálamo en el cerebro a través del torrente sanguíneo. donde indica hambre. Los niveles de grelina bajan después de comer para apagar el impulso de consumir más.

Hay una serie de pasos que conducen a la producción de grelina, y la pequeña molécula identificada en este estudio podría detener uno. Una enzima llamada grelina O-aciltransferasa, o CABRA, juega un papel crucial en la creación de grelina activa. La CABRA actúa adhiriendo un ácido graso a la grelina, que es una modificación esencial para que la grelina controle la señalización biológica.

La molécula prometedora identificada en este estudio es un triterpenoide sintético, una clase de moléculas producidas naturalmente por plantas, que incluye colesterol. Esta molécula en particular es una versión altamente modificada del ácido oleanólico, que se encuentra naturalmente en el aceite de oliva, ajo y otras plantas.

Antes de este estudio, todos los inhibidores de GOAT conocidos se parecían a parte de la grelina acilada, y solo uno había mostrado la capacidad de inhibir la CABRA dentro de las células o en los animales. Para encontrar el triterpenoide sintético identificado en este artículo, los autores realizaron 50 ensayos enzimáticos al día, trabajando a través del Conjunto de diversidad IV del Programa de Terapéutica del Desarrollo, una biblioteca que contiene aproximadamente 1, 600 moléculas pequeñas.

"Queríamos extender nuestra red molecular lo más amplia posible para buscar posibles candidatos a inhibidores, "Explica Hougland.

La pequeña molécula identificada en el estudio evita que se agregue un ácido graso de ocho carbonos a la proghrelina, precursora de la grelina, que debería detener todo el camino en seco. La estructura química de la molécula pequeña sugiere que interactúa con los átomos de azufre en la CABRA. Los átomos de azufre son parte de los aminoácidos de cisteína, un bloque de construcción estándar de proteínas. Guiado por el inhibidor de molécula pequeña, Hougland y colaboradores utilizaron una variedad de sondas químicas para confirmar que la modificación de la cisteína puede bloquear la modificación de la grelina por parte de la GOAT.

Debido a que hay múltiples cisteínas en GOAT, Actualmente, Hougland está buscando el específico afectado por la pequeña molécula inhibidora. Identificar al jugador adecuado acercará a los investigadores un paso más a comprender cómo la CABRA modifica la grelina, que es esencial para desarrollar potentes inhibidores de este proceso. Hougland está trabajando actualmente con colaboradores en Syracuse y otras universidades para desarrollar hallazgos de laboratorio prometedores en terapias potenciales.

"Nuestro estudio sugiere un nuevo mecanismo potencial para la inhibición de GOAT, "Dice Hougland." De manera más amplia, nuestros resultados demuestran la capacidad de la investigación básica para proporcionar conocimientos nuevos y emocionantes sobre cómo las moléculas pueden interactuar con nuestros cuerpos ".