Un equipo encabezado por científicos del Instituto de Investigación Van Andel ha respondido una pregunta de larga data que puede conducir a medicamentos más efectivos con menos efectos secundarios para enfermedades que van desde la insuficiencia cardíaca hasta el cáncer.

Los resultados, publicado hoy en Celda , revelan por primera vez componentes de un receptor acoplado a proteína G (GPCR) llamado rodopsina unido a una molécula de señalización llamada arrestina, ambas piezas cruciales de la intrincada red de comunicación celular del cuerpo. El nuevo descubrimiento refina aún más un hito de 2015 Naturaleza artículo que describió por primera vez la estructura de las dos moléculas en un complejo.

"Nuestra estructura revisada es como una hoja de ruta con detalles adicionales y características geográficas completadas, "dijo el profesor H. Eric Xu de VARI, Doctor., el autor principal del nuevo estudio, así como el artículo de 2015. "Durante años, el campo ha buscado responder exactamente cómo interactúan las arrestinas con los GPCR. Esperamos la respuesta que nos brinde nuestro trabajo, en el contexto de la rodopsina, impulsará nuevas investigaciones y el diseño de mejores medicamentos, para el máximo beneficio de los pacientes de todo el mundo ".

Los GPCR son el grupo más grande de receptores de superficie celular, y actuar como centros de intercambio de información al conectarse con arrestinas u otras moléculas de señalización llamadas proteínas G para transmitir instrucciones críticas para innumerables funciones biológicas, incluyendo el crecimiento y la regulación hormonal. Estas características, junto con su ubicación en la superficie de la celda, convertirlos en objetivos atractivos para la terapia con medicamentos. Se estima que el 30 por ciento de todos los medicamentos actualmente en el mercado se dirigen a los GPCR.

"Dado que las arrestinas y las proteínas G median diferentes respuestas celulares, el desarrollo de fármacos que activen solo una de estas dos vías puede producir menos efectos secundarios para los pacientes, "dijo Karsten Melcher, Doctor., autor principal del artículo y profesor asociado en VARI. "La información proporcionada por nuestra estructura ampliada podría contribuir en gran medida a orientar el diseño de estas terapias".

Para determinar su estructura aumentada, Edward Zhou, científico investigador sénior de Xu Lab, Doctor., volvió a analizar más de 22, 000 imágenes individuales recopiladas para el estudio original de 2015 utilizando un software mejorado que no estaba disponible en ese momento. Reveló tres componentes moleculares previamente ocultos llamados grupos fosforilo en la rodopsina y tres bolsillos correspondientes en la arrestina que actúan como estaciones de acoplamiento. La disposición específica de estos grupos fosforilo, conocida como códigos de fosforilación, es necesaria para que la rodopsina se una a la arrestina. muy parecido a la combinación de una caja fuerte. Una vez completado, esta interacción inicia una rama de una compleja red de comunicación celular que regula las funciones en todo el cuerpo.

"La gran pregunta entonces fue:'Si esto está sucediendo con rodopsina y arrestina, ¿Ocurre en todos los GPCR? '", dijo Parker de Waal, estudiante de la Escuela de Graduados del Instituto Van Andel y miembro del laboratorio de Xu. "Nuestros resultados indican que estos códigos, estas secuencias específicas de grupos fosforilo, se encuentran en su totalidad o en parte en la mayoría de los GPCR. Los hallazgos ayudan a abordar con elegancia una pregunta de larga data dentro de nuestro campo; ahora se puede explicar por qué ciertos GPCR se unen a las arrestinas mejor que otros. por la existencia de códigos de fosforilación ".

No existía una herramienta para explorar la prevalencia de estos códigos en los datos de GPCR anotados, entonces De Waal creó uno. Parte de la GUI web y parte de la herramienta de línea de comandos basada en Python, PhosCoFinder permitió al equipo buscar rápidamente en el conjunto total de todos los GPCR conocidos y predecir posibles códigos de fosforilación.

Como se esperaba, Se encontró que más de la mitad de los 825 GPCR escaneados por PhosCoFinder contenían códigos de fosforilación dentro de su cola C-terminal, una parte del GPCR que ayuda a transferir información desde el entorno de la célula al interior de la célula. También se encontró que la mayoría de los GPCR restantes tenían códigos; sin embargo, estaban ubicados en áreas distintas a sus colas C-terminal, posiblemente afectando la forma en que se unen a las arrestinas. Los siguientes pasos, Xu dice, están para investigar si estos hallazgos son ciertos en todos los GPCR y otras proteínas de la superficie celular que interactúan con la arrestina.

"Con biología, siempre hay más de una forma de hacer las cosas, ", Dijo Xu." Queremos seguir esas otras vías también con la esperanza de que nos ayuden a comprender mejor estos mecanismos críticos ".