La neurotoxina botulínica es probablemente más conocida por los estadounidenses como BOTOX, una medicina cosmética, más que como una causa de enfermedades potencialmente peligrosas transmitidas por los alimentos. Menos conocido es que Clostridium botulinum, la bacteria que causa la neurointoxicación, produce una de las toxinas más potentes del mundo y está clasificada como una amenaza potencial de bioterrorismo.

Si bien no existe cura, y las opciones de tratamiento del botulismo son limitadas, un descubrimiento fortuito de los científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) puede proporcionar una nueva terapia que puede detener la neurotoxina incluso en su estado más grave, etapas avanzadas de acción. El hallazgo, basado en estudios con roedores, fue publicado recientemente en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense .

La científica principal Kim Janda, el Ely R. Callaway, Profesor Jr. de Química en TSRI, dijo que decidió explorar la neurotoxina del botulismo debido a sus efectos debilitantes y potencialmente mortales, así como su peligro como potencial agente de bioterrorismo. "Está al mismo nivel que el ántrax, Plaga, Ébola y otros patógenos prioritarios de la categoría A, "Janda dijo, refiriéndose a la lista de agentes biológicos de mayor preocupación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). "Sin embargo, no hay nada ni siquiera en los ensayos clínicos de fase I".

El botulismo es un trastorno poco común pero grave que ataca la capacidad del cuerpo para enviar señales a los músculos. Los síntomas incluyen visión borrosa, habla arrastrada, debilidad muscular y dificultad para tragar. Puede provocar parálisis en todo el cuerpo, e incluso la muerte al afectar la capacidad respiratoria del paciente. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, El botulismo se transmite principalmente a través de alimentos o heridas infectadas por la bacteria del botulismo. que vive en el medio ambiente. En dosis extremadamente pequeñas, la toxina del botulismo se inyecta con fines médicos, como para aliviar la espasticidad, y como tratamiento cosmético de arrugas.

Para descubrir posibles inhibidores de la toxina, Janda y su equipo de investigación seleccionaron compuestos de triazol contra la cadena ligera de neurotoxina botulínica, una enzima proteolítica que interrumpe la señalización neuronal a los músculos. Los triazoles se sintetizaron utilizando la química del clic, un método desarrollado por el profesor de TSRI y premio Nobel K. Barry Sharpless a mediados de la década de 1990. Paul Bremer, un estudiante graduado que trabaja en el laboratorio de Janda y el primer autor del estudio, dijeron que encontraron un compuesto de triazol proporcionado por el laboratorio de Sharpless que parecía inhibir enérgicamente la cadena ligera de la toxina en un ensayo enzimático.

Más pruebas revelaron una sorpresa. "Habíamos encontrado lo que pensábamos que eran compuestos de clic activos, pero en realidad solo estaban activos por el cobre, "Dijo Bremer. El cobre se usa como catalizador para lograr la química del clic y no se anticiparía que las cantidades traza muestren actividad en un bioensayo, él explicó. "Tras más experimentos, fue una completa sorpresa que el cobre inhibiera de manera muy potente la enzima ".

Los científicos habían aterrizado accidentalmente en una posible nueva terapia para el tipo A de la neurotoxina, la causa más común y mortal del botulismo humano, usando cloruro de cobre, un barato, sal metálica fácilmente disponible como ingrediente activo.

Próximo, Los investigadores diseñaron moléculas llamadas ligandos para que actúen como vehículos de suministro de cobre a las células neuronales. un paso esencial para trasladar la acción terapéutica del cobre a los sistemas biológicos. Luego, el equipo de TSRI envió sus complejos de ligando-cobre a sus colaboradores del estudio en la Universidad de Wisconsin-Madison, quien lo administró a ratones. El compuesto prolongó la vida de los animales, incluso cuando se les administraron dosis letales de la toxina.

Los investigadores dijeron que se necesitan más pruebas en animales para determinar la dosis óptima, frecuencia de dosificación y otros factores. Janda dijo que los ensayos clínicos para demostrar la eficacia no se pueden realizar en humanos debido a los peligros de la neurotoxicidad botulínica. Sin embargo, la seguridad del complejo de cobre se puede validar a través de varios otros ensayos clínicos ya en curso para diferentes usos, añadió.

Si se encuentra seguro, Bremer dijo que la terapia de cobre podría proporcionar una terapia más efectiva que los enfoques existentes para el botulismo. En la actualidad, los que sufren de botulismo reciben un medicamento anti-toxina que puede inactivar la toxina que circula en su sistema, evitando así un mayor envenenamiento. Sin embargo, la antitoxina no puede revertir la parálisis preexistente porque la toxina actúa dentro de las células. Como consecuencia, la recuperación de la enfermedad puede ser lenta, y la parálisis puede tardar semanas o meses en desaparecer.

"La anti-toxina se basa en anticuerpos, lo que significa que solo funciona fuera de las celdas, ", dijo Janda." Esta nueva terapia puede entrar fácilmente en las células donde puede atacar al agente etiológico, una proteasa, que es responsable de la parálisis vista por la neurotoxina ".

Los investigadores también señalaron que el estudio demuestra aún más la necesidad de explorar metales para usos terapéuticos. Los metales no se usan comúnmente en el diseño de fármacos debido a preocupaciones sobre la toxicidad y la focalización específica en comparación con los compuestos orgánicos. Sin embargo, ya existen varias terapias a base de metales. Por ejemplo, el oro se usa en terapias para ciertos cánceres y artritis reumatoide, mientras que otros tratamientos a base de metales se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

"Son una especie de agentes medicinales subestimados, ", dijo Bremer." Nuestro trabajo muestra la necesidad de explorar más su potencial ".