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    Enzimas versus agentes nerviosos:diseño de antídotos para armas químicas

    Enzimas los catalizadores de la biología, puede engullir y descomponer cientos de moléculas de agentes nerviosos por segundo. Crédito:Pymol. PDB 4E3T rcsb.org, CC BY-ND

    Un ataque con armas químicas que mató a más de 80 personas, incluidos los niños, desencadenó los recientes ataques con misiles de la administración Trump contra el gobierno sirio. El uso de agentes nerviosos ilegales - aparentemente por parte del régimen de Assad - violó el derecho internacional; El presidente Trump dijo que las imágenes de las horribles muertes de las víctimas lo conmovieron a actuar.

    Pero hay otro camino para mitigar el peligro de las armas químicas. Esta ruta se encuentra dentro de los dominios de la ciencia, la misma ciencia que produjo armas químicas en primer lugar. Investigadores en los EE. UU. Y en todo el mundo, incluso aquí en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, están desarrollando las herramientas necesarias para destruir de forma rápida y segura los agentes nerviosos, tanto en las instalaciones de almacenamiento como en el cuerpo humano.

    Agentes nerviosos, una clase de compuestos sintéticos que contienen fósforo, se encuentran entre las sustancias más tóxicas conocidas. La exposición breve a las variantes más potentes puede provocar la muerte en cuestión de minutos. Una vez que los agentes nerviosos ingresan al cuerpo, inhiben irreversiblemente una enzima de vital importancia llamada acetilcolinesterasa. Su trabajo normal dentro del sistema nervioso es ayudar a que el cerebro y los músculos se comuniquen. Cuando un agente nervioso apaga esta enzima, clases de neuronas a lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico se sobreestimulan rápidamente, conduciendo a sudoración profusa, convulsiones y una muerte atroz por asfixia.

    Las armas químicas a menudo se asocian con guerras del siglo anterior:gas mostaza en la Primera Guerra Mundial, Zyklon B en la Segunda Guerra Mundial. Pero la peor variedad agentes nerviosos, nunca se desplegaron en las guerras mundiales, aunque los científicos nazis desarrollaron la primera generación de estos compuestos. Gerhard Schrader, el llamado padre de los agentes nerviosos, no comenzó su vida como científico nazi; estaba desarrollando nuevos pesticidas para combatir el hambre en el mundo cuando sintetizó accidentalmente el primer agente nervioso organofosforado. Más tarde, dirigió el equipo de investigación que produjo sarín, o GB, el más tóxico de todos los llamados agentes nerviosos de la serie G. El gobierno de Estados Unidos declaró con "muy alta confianza" que se utilizó sarín en el reciente ataque cerca de Idlib. Siria.

    A partir de 2013, equipos de la Organización para la Prohibición de las Armas Químicas fueron a Siria y, con la ayuda de los daneses, Noruego, Ruso, Gobierno chino y estadounidense, destruyó todas las existencias declaradas de armas químicas sirias. Parece que no todas las existencias de Assad fueron declaradas y destruidas, o que nuevos agentes nerviosos llegaron a Siria, ya sea a través del mercado negro o de síntesis química, en los años intermedios.

    Eliminación de armas químicas

    Químicos del siglo XXI, Los bioquímicos y los científicos informáticos están trabajando en este momento para despojar a las armas químicas de su horrible poder mediante el diseño de agentes contrarios que las destruyan de manera segura y eficiente.

    Especialistas del Cuerpo de Marines de EE. UU. Que realizan procedimientos de descontaminación. Crédito:Sargento. Keonaona Paulo

    El sarín en un recipiente, a diferencia de un cuerpo humano, es relativamente fácil de destruir. El método más simple es agregar una base soluble y calentar la mezcla a temperaturas cercanas al punto de ebullición. Despues de varias horas, la gran mayoría, más del 99,9 por ciento, del compuesto mortal se puede romper mediante un proceso llamado hidrólisis. Así es como los especialistas entrenados eliminan las armas químicas como el sarín.

    Los agentes nerviosos que se abren paso dentro del cuerpo son una historia diferente. Para principiantes, claramente no se puede agregar una base casi hirviendo a una persona. Y debido a que los agentes nerviosos matan tan rápido, cualquier tratamiento que tarde horas en funcionar es inútil.

    Existen intervenciones químicas para prevenir la muerte después de la exposición a ciertas armas químicas. Desafortunadamente, estas intervenciones son costosas, difíciles de dosificar correctamente y son en sí mismos bastante tóxicos. Los antídotos químicos pralidoxima y la atropina más barata se desplegaron después de los recientes ataques en Siria. pero a los médicos de la zona les preocupa que la escasez de suministros ofrezca poca protección contra posibles ataques futuros.

    Para que una intervención médica funcione después de la exposición a gases nerviosos, tiene que funcionar rápido. Si un socorrista administra una molécula que destruye el sarín, cada molécula terapéutica debe ser capaz de descomponer mediante hidrólisis cientos de moléculas de agentes nerviosos por segundo, Uno después del otro.

    Enzimas los catalizadores de la biología codificados genéticamente, están preparados para tal tarea. Las enzimas famosas incluyen la lactasa, que descompone los azúcares de la leche en aquellos que son tolerantes a la lactosa. Otro conocido como RuBisCO es vital para el proceso de fijación de carbono en las plantas. Las enzimas más eficientes de su cuerpo pueden realizar un millón de reacciones por segundo, y hacerlo en condiciones químicamente suaves.

    Aparte de su asombrosa velocidad, las enzimas a menudo muestran una selectividad igualmente impresionante. Es decir, reaccionan con solo un pequeño número de compuestos estructuralmente similares y dejan todos los demás compuestos en paz. La selectividad es útil en el contexto de la sopa química que es la célula, pero problemática cuando se trata de xenobióticos:aquellos compuestos que son ajenos a la biología de uno. Los organofosforados artificiales como el sarín son xenobióticos. No hay enzimas que los hidrolicen bien, o eso pensamos.

    Cuando los agricultores rocían pesticidas, gran parte termina en el suelo. Las bacterias del suelo que viven cerca son desafiadas por altas dosis de estos potentes químicos extraños. Como resultado, recientemente se han desarrollado enzimas desintoxicantes eficientes dentro de algunos de estos microbios.

    Los científicos están usando computadoras para diseñar una nueva generación de proteínas para resolver problemas del siglo XXI. Crédito:Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, CC BY-ND

    Los científicos han identificado y aislado una pequeña cantidad de estas enzimas y las han probado en una variedad de compuestos desagradables. incluidos los agentes nerviosos, que son estructuralmente similares a algunos pesticidas. De hecho, unos pocos mostraron actividad hidrolítica.

    Mejorando el descubrimiento

    Los investigadores han tomado estas enzimas naturales como materia prima. Luego, utilizando modelos informáticos y evolución controlada en el laboratorio, Hemos reforzado la eficacia de las enzimas anti-nerviosas encontradas originalmente. Las enzimas que inicialmente mostraron solo una actividad modesta se han convertido en posibles terapias contra VX, un primo químico del sarín y el agente nervioso más tóxico de todos.

    En un estudio de prueba de concepto realizado conjuntamente por investigadores de Alemania e Israel a finales de 2014, cobayas bajo anestesia fueron expuestos a dosis letales de VX, seguido de proteínas destructoras de VX optimizadas. Dosis bajas del fármaco proteico, incluso después de un retraso de 15 minutos, resultó en la supervivencia de todos los animales y sólo una toxicidad moderada.

    A pesar de estos avances prometedores, todavía no existe ninguna enzima que sea lo suficientemente eficaz para salvar vidas en personas. Los científicos están refinando estas máquinas microscópicas, y los nuevos paradigmas en la ingeniería de proteínas asistida por computadora están abriendo la puerta a esta y otras aplicaciones del diseño biomolecular. Es posible que estemos a solo unos años de desarrollar el tipo de terapéutica que haría de las armas químicas una preocupación del pasado.

    Mientras el mundo se lamenta por los últimos ataques en Siria, Vale la pena tener en cuenta el asombroso ya menudo complejo poder de la ciencia. Al tratar de combatir el hambre, uno podría inventar accidentalmente la muerte líquida. Al estudiar los microbios del suelo, uno podría descubrir una herramienta para prevenir atrocidades.

    Este artículo se publicó originalmente en The Conversation. Lea el artículo original.




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