Los equipos de investigación de los Institutos Nacionales de Salud y del extranjero han identificado el primer inhibidor de una enzima que durante mucho tiempo se pensó que era un objetivo farmacológico potencial para combatir los parásitos y las bacterias que causan enfermedades. Los equipos, dirigido por el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los NIH (NCATS) y científicos de la Universidad de Tokio, clasificó a través de más de 1 billón de pequeños fragmentos de proteínas llamados péptidos cíclicos para descubrir dos que podrían apagar la enzima. El hallazgo, informó el 3 de abril, 2017 en Comunicaciones de la naturaleza , podría sentar las bases para el desarrollo potencial de nuevos tipos de medicamentos antimicrobianos.

La experiencia de NCATS en la etapa inicial, El descubrimiento de moléculas preclínicas ayudó a los equipos a encontrar posibles candidatos a fármacos que podrían tener implicaciones para millones de personas en todo el mundo.

"El trabajo es una excelente demostración de cómo NCATS cumple su misión de proporcionar mejoras en los procesos de traducción, "dijo Anton Simeonov, Doctor., director científico, División de Innovación Preclínica de NCATS. "Los científicos han demostrado que un objetivo terapéutico, previamente considerado indiscutible por las empresas farmacéuticas, en realidad se puede drogar a través de un agente terapéutico no tradicional ".

La enzima objetivo, fosfoglicerato mutasa independiente del cofactor (iPGM), se encuentra tanto en parásitos como en bacterias. Varios tipos de gusanos redondos parásitos tienen iPGM, incluyendo Brugia malayi y Onchocerca volvulus, que infectan a aproximadamente 150 millones de personas que viven principalmente en regiones tropicales. Estos parásitos pueden causar enfermedades infecciosas devastadoras, como la ceguera de los ríos. La enzima también se encuentra en bacterias, incluyendo Staphylococcus aureus, que puede causar la infección de transmisión hospitalaria MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), y Bacillus anthracis, que causa el ántrax.

"Varios organismos infecciosos son potencialmente susceptibles a un inhibidor de iPGM, "dijo el coautor para correspondencia James Inglese, Doctor., director, Laboratorio de Tecnología de Cribado y Desarrollo de Ensayos NCATS. "El equipo denominó ipglicermidas de los péptidos inhibidores, 'que representan una poderosa clase de inhibidores de iPGM. En teoria, tal fármaco podría convertirse en un tratamiento antiparasitario y antibacteriano de amplio espectro ".

Medicamentos antiparasitarios actuales, como la ivermectina, Trabajan principalmente en las primeras etapas larvarias del gusano. Dicho tratamiento debe administrarse anualmente o semestralmente durante un período de hasta una década. Durante años, Los científicos han tratado de encontrar un fármaco más eficaz que también funcione contra el gusano adulto y las últimas etapas de la infección. Estudios anteriores de los colaboradores de Inglese en New England Biolabs en Ipswich, Massachusetts, demostró que iPGM es una de las muchas enzimas esenciales que el gusano redondo necesita para sobrevivir. Es parte de un proceso biológico común llamado glucólisis, que ayuda a producir energía para las células. Si bien el mismo proceso importante ocurre en las células humanas, se basa en una forma diferente de enzima. Como resultado, un fármaco que se dirige al iPGM y mata al gusano redondo probablemente dejaría en paz a la contraparte humana. Tal droga podría funcionar en todas las etapas de la vida del gusano, y la infección posiblemente podría tratarse de forma aguda, similar a un antibiótico. Sin embargo, sus intentos anteriores de encontrar un compuesto para bloquear la enzima han fracasado.

Las enzimas son proteínas que impulsan las reacciones químicas. La mayoría de las enzimas tienen "sitios activos" en forma de bolsillo en los que encaja una molécula, y sobre el que actúa la enzima. Los medicamentos de moléculas pequeñas pueden caber en sitios activos y prevenir, o inhibir, la enzima haga su trabajo biológico. Pero iPGM y otras enzimas similares son diferentes. iPGM tiene una corta duración sitio activo temporal, haciendo prácticamente imposible encontrar un fármaco de molécula pequeña que pueda bloquear la enzima.

Debido al diseño inusual de la enzima, El equipo dirigido por NCATS buscó un tipo de fármaco diferente al de los fármacos de molécula pequeña típicos. Inglese colaboró ​​con el coautor correspondiente Hiroaki Suga, Doctor., en la Universidad de Tokio, para construir una biblioteca de mezcla de más de 1 billón de pequeños péptidos. El equipo dio un paso más, agregar un aminoácido a los péptidos para crear péptidos cíclicos en forma de anillo, que, según la hipótesis de los científicos, tendría la forma y la estructura necesarias para adherirse a la superficie de la enzima y desactivar la enzima.

Los investigadores examinaron repetidamente los péptidos cíclicos para encontrar cuál se adheriría más a la enzima. Encontraron dos péptidos cíclicos que se unían estrechamente solo a la enzima iPGM y también cerraban su actividad.

Posteriormente, el equipo trabajó con biólogos estructurales en la Universidad de Kansas, Lawrence, para determinar la estructura de la disposición de péptidos cíclicos iPGM, mostrando cómo el péptido impidió que la enzima funcionara correctamente. "El péptido cíclico tiene una afinidad increíblemente estrecha y selectiva por iPGM, como un anticuerpo, "Dijo Inglese.

Los próximos pasos del grupo serán encontrar formas para que los péptidos cíclicos entren en las células. "Si podemos encontrar formas de introducir péptidos cíclicos en las células, entonces esto abriría nuevos objetivos que los fármacos de moléculas pequeñas tienen dificultades para abordar, ", Dijo Inglese." Las ipglicermidas representan un paisaje fértil pero sin cultivar entre los fármacos de moléculas pequeñas y los biológicos proteicos ".