Un equipo de investigadores de Mount Sinai ha producido una estructura cristalina de alta resolución de una enzima esencial para la supervivencia del SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. El descubrimiento podría conducir al diseño de nuevos antivirales críticamente necesarios para combatir los coronavirus actuales y futuros.

La enzima, conocida como nsp14, tiene una región de importancia crucial conocida como el dominio de la ARN metiltransferasa, que ha eludido los intentos anteriores de la comunidad científica de caracterizar su estructura cristalina tridimensional. Se publicó un artículo que describe el proceso innovador en la edición en línea del 8 de septiembre de Nature Structural &Molecular Biology .

"Poder visualizar la forma del dominio de la metiltransferasa de nsp14 a alta resolución nos brinda información sobre cómo diseñar moléculas pequeñas que encajan en su sitio activo y, por lo tanto, inhiben su química esencial", dice el autor principal Aneel Aggarwal, Ph.D. , Profesor de Ciencias Farmacológicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Con esta información estructural, y en colaboración con químicos médicos y virólogos, ahora podemos diseñar inhibidores de moléculas pequeñas para agregar a la familia de antivirales que van de la mano con las vacunas para combatir el SARS-CoV-2".

Los antivirales recetados que se dirigen a las enzimas clave del SARS-CoV-2 incluyen nirmatrelvir para la proteasa principal (M ^Pro ) y molnupiravir y remdesivir para la enzima ARN polimerasa (nsp12). La investigación para desarrollar nuevos antivirales dirigidos a diferentes actividades enzimáticas se ha acelerado en laboratorios de todo el mundo, y el descubrimiento de Mount Sinai se ha sumado significativamente a ese esfuerzo.

"Parte de lo que impulsa nuestro trabajo", dice el Dr. Aggarwal, "es el conocimiento obtenido del tratamiento del VIH:que normalmente se necesita un cóctel de inhibidores para lograr el máximo impacto contra el virus".

El equipo de Mount Sinai en realidad desarrolló tres estructuras cristalinas de nsp14, cada una con diferentes cofactores, a partir de las cuales identificaron el mejor andamio para el diseño de antivirales para inhibir la actividad de la ARN metiltransferasa que permite la enzima y que el virus necesita para sobrevivir. De acuerdo con su esquema, el antiviral tomaría el lugar del cofactor natural S-adenosilmetionina, evitando así que ocurra la química de la metiltransferasa. Las estructuras cristalinas que el equipo ha esclarecido se han puesto a disposición del público y ahora servirán como guías para bioquímicos y virólogos de todo el mundo para diseñar estos compuestos.

Lo que hizo posible el descubrimiento fue la capacidad de los investigadores para superar un obstáculo que había impedido que otros en el pasado crearan cristales tridimensionales del dominio metiltransferasa nsp14. "Empleamos un enfoque conocido como cristalización asistida por fusión", explica el autor principal Jithesh Kottur, Ph.D., becario postdoctoral en Icahn Mount Sinai, cristalógrafo y bioquímico. "Se trata de fusionar la enzima con otra pequeña proteína que la ayuda a cristalizar".

El Dr. Aggarwal, un biólogo estructural reconocido internacionalmente, subraya la importancia del trabajo de investigación continuo de los investigadores en su campo contra un virus que ha provocado millones de muertes en todo el mundo. “El virus evoluciona tan rápido que puede desarrollar resistencia a los antivirales disponibles en la actualidad, por lo que debemos seguir desarrollando nuevos”, observa. "Debido a la alta conservación de la secuencia de nsp14 en los coronavirus y sus variantes (lo que significa que no muta mucho), nuestro estudio ayudará en el diseño de antivirales de amplio espectro para los brotes de coronavirus presentes y futuros". + Explora más

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