El ADN de una célula humana tiene 2 yardas (1,83 metros) de largo y envuelve millones de proteínas histonas en forma de perlas para caber dentro del núcleo de la célula. Investigadores de la Universidad de Rice y la Facultad de Medicina de Baylor demostraron que el examen del estado químico de estas proteínas permite predecir cómo se plegará un cromosoma de ADN completo.

Investigadores del Centro de Rice de Física Biológica Teórica (CTBP) han construido modelos informáticos para analizar las marcas epigenéticas, que incluyen proteínas unidas al ADN, así como modificaciones químicas de las proteínas histonas. Recolectaron la información codificada en estas marcas para predecir cómo se pliegan los cromosomas en tres dimensiones.

Sus hallazgos acercan el campo de la genética a la capacidad de predecir la estructura plegada de genomas completos. que algún día podría ayudar a identificar enfermedades genéticas relacionadas con el plegamiento incorrecto.

La obra aparece esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias .

Empaquetados en el núcleo, El ADN se pliega en una forma funcional que difiere en varios tipos de células. Debido a que todas las células de un organismo contienen el mismo ADN, Las marcas epigenéticas lo ayudan a encontrar la forma correcta para el tipo de célula que habita.

"Algo en la parte superior del código genético le dice a la célula lo que se supone que es y determina qué partes del cromosoma se leerán en un momento dado, "dijo el biofísico Peter Wolynes, coautor del artículo. "Estas son las llamadas marcas epigenéticas".

Colectivamente, Las marcas epigenéticas ayudan a empaquetar el genoma en los compartimentos sueltos pero altamente organizados que adopta durante la interfase. la "mediana edad" trabajadora en la vida de una célula. Estos compartimentos acercan los genes relacionados con la transcripción y les permiten comunicarse y funcionar.

Las marcas epigenéticas se pueden revelar mediante una técnica establecida llamada secuenciación de ChIP, que mapea los sitios de unión a proteínas a lo largo del ADN.

"No entendemos exactamente cómo se marca el genoma, pero podemos medirlo mediante la secuenciación de chips, que se ha convertido en un experimento bastante sencillo, ", Dijo Wolynes." De la misma manera que podemos ver el código genético (el ADN), también podemos medir estas marcas directamente en muchas celdas diferentes. Se han convertido en la siguiente capa de secuencia del genoma ".

"Es otro nivel de información, "Dijo el coautor y biofísico José Onuchic." El ADN de cada una de tus células es el mismo. Sin embargo, diferentes tipos de células tienen diferente epigenética, por lo que sus patrones de expresión son diferentes ".

Los coautores principales y los becarios postdoctorales de Rice, Michele Di Pierro y Ryan Cheng, utilizaron datos de secuenciación de ChIP para una célula linfoblástica humana que sondea 84 proteínas de unión al ADN diferentes y 11 modificaciones químicas de histonas. Las proteínas histonas ayudan a organizar el genoma actuando como carretes alrededor de los cuales se envuelve el ADN.

Usando datos de solo algunos de los cromosomas, entrenaron una red neuronal personalizada llamada MEGABASE (Anotación genómica de máxima entropía de biomarcadores asociados con conjuntos estructurales) para generar una secuencia de tipos de cromatina. Eso reveló cómo las marcas epigenéticas estaban relacionadas con los compartimentos, ellos dijeron. Una vez entrenado, validaron el modelo MEGABASE alimentándolo con datos de los cromosomas restantes. Eso produjo un nuevo conjunto de tipos estructurales para el análisis del programa MiChroM del equipo de Rice, un primo del algoritmo de paisaje energético AWSEM del laboratorio que predice las estructuras de las proteínas. El algoritmo MiChroM predijo las estructuras tridimensionales de los cromosomas.

"Nuestros hallazgos apoyan la idea de que la compartimentación en los cromosomas surge de la separación de fases de diferentes tipos de cromatina en el núcleo, como la separación de aceite y agua, "Dijo Cheng.

Cuando los investigadores redujeron el conjunto de datos original a solo las 11 marcas de histonas y volvieron a ejecutar los cálculos, los resultados fueron solo marginalmente diferentes. Por último, determinaron que los datos de las histonas por sí solos son suficientes para predecir la forma de un cromosoma. "Hay un código bien definido que conecta las marcas de histonas con la estructura, Dijo Di Pierro. Está bien conservado, por lo que es probable que tenga una función ".

Para validar su teoría, los investigadores compararon sus resultados con mapas de contacto de células linfoblásticas generados por Hi-C. Esta técnica experimental, que utiliza secuenciación de alto rendimiento para identificar patrones de plegado en el ADN, fue desarrollado por el coautor Erez Lieberman Aiden, director del Centro de Arquitectura del Genoma de Baylor e investigador principal del CTBP.

"Este documento dice que podemos tomar información unidimensional sobre las histonas y usarla con nuestras herramientas de big data para predecir la estructura tridimensional, "Dijo Wolynes.

Su éxito acerca al equipo al objetivo final de una teoría que predice la arquitectura de un genoma completo. Sin embargo, Sigue habiendo un problema de la gallina o el huevo:¿Se pliega la cromatina debido a los marcadores, ¿O los marcadores aparecen por el plegado?

"Todo es parte de nuestra fascinación por cómo funciona la vida, Dijo Di Pierro. "Es un problema hermoso".