La enzima colina acetiltransferasa (ChAT) cataliza la síntesis del neurotransmisor acetilcolina y podría ser una molécula diana para productos farmacéuticos. Un equipo de investigación sueco ha determinado ahora el mecanismo por el cual el arilvinilpiridinio (AVP), una clase conocida de inhibidores de ChAT, funciones. Como informan en la revista Angewandte Chemie , ChAT fabrica el propio agente mediante la unión de coenzima A (CoA) a AVP.

La acetilcolina transmite los impulsos nerviosos en las sinapsis, entre otras cosas. Cambios en la cantidad o actividad de ChAT, que produce acetilcolina a partir de colina y acetilcoenzima A (AcCoA), se han observado en una variedad de enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, Interrupción congénita de la conducción de señales entre nervios y músculos. e infecciones virales crónicas. Además, La inhibición de ChAT podría servir como un tratamiento eficaz para el envenenamiento por neurotoxinas organofosforadas.

Hasta la fecha, no han estado disponibles inhibidores de ChAT adecuados. Los compuestos de arilvinilpiridinio (AVP) fueron buenos inhibidores in vitro, pero su perfil farmacológico resultó ser inconsistente. Un equipo de la Agencia Sueca de Investigación de Defensa y la Universidad de Umeå (Suecia), dirigido por Fredrik Ekström, ha podido aclarar el mecanismo de inhibición de las AVP y proporcionar información que podría utilizarse como base para desarrollar inhibidores de ChAT con mejor eficacia y bioactividad.

Los investigadores pudieron demostrar que los agentes bioactivos reales no son los AVP en sí mismos, pero el aducto que forman con CoA. La conexión de estos dos componentes la realiza el propio ChAT. La enzima construye su propio inhibidor a partir de un precursor exógeno (AVP) y un cosustrato endógeno (CoA). La reacción es una hidrotiolación inusual, que forma un enlace entre el grupo tiol de la CoA y el grupo vinilo de la AVP.

Los dominios de unión y catalíticos en ChAT forman un 'túnel' estrecho que atraviesa la enzima. Los estudios cristalográficos de rayos X de ChAT humana en presencia de CoA y AVP mostraron que el aducto inhibidor está incrustado profundamente dentro de este túnel. Las interacciones con las bolsas hidrófobas cercanas al sitio de unión de la colina tienen efectos significativos sobre la fuerza de los inhibidores de ChAT.

Los investigadores esperan que sus descubrimientos permitan el desarrollo de nuevos inhibidores de ChAT con mayor fuerza y ​​duración de la actividad.