Durante la última década, los investigadores han buscado tratamientos contra el cáncer más eficaces y duraderos. Entre la amplia variedad de inmunoterapias, el estimulador de activación de los genes Interfron (agonismo STING) ha surgido como un enfoque particularmente prometedor que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para combatir tumores en todo el cuerpo.

Aunque es potencialmente revolucionario, aún quedan obstáculos críticos que superar antes de que el agonismo STING pueda emplearse como opción de tratamiento para los pacientes. Por ejemplo, la administración intravenosa de fármacos agonistas de STING a menudo no es eficaz debido a la falta de estabilidad del fármaco y a la mala absorción por parte de las células inmunitarias.

Para abordar estos desafíos de frente, los investigadores del Brigham and Women's Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham, ahora han diseñado estructuras de nanopartículas que responden a estímulos, lo que permite que los fármacos agonistas de STING se liberen cuando llegan a las células objetivo. En un artículo publicado hoy en Nature Nanotechnology , los investigadores informan que las nanoformulaciones estabilizadas no solo erradicaron los tumores activos en ratones sino que también entrenaron sus sistemas inmunológicos para reconocer y eliminar futuros tumores.

"Nuestro objetivo es utilizar el agonismo de STING para instruir al sistema inmunológico a tratar las células cancerosas como invasoras, lo que requiere el diseño de nanoestructuras estables y potentes que permitan a STING llegar a los órganos y células correctos", dijo la autora principal Natalie Artzi, Ph. .D., investigador principal del Departamento de Medicina de Brigham.

El autor principal, Pere Dosta Pons, Ph.D., instructor en el Departamento de Medicina de Brigham, destacó la novedad de su enfoque:"No sólo estamos entrenando al sistema inmunológico para atacar y eliminar las células cancerosas, sino también para generar memoria inmune para prevenir la recurrencia del cáncer."

El agonismo de STING implica la activación de una proteína llamada estimuladora de genes de interferón (STING), que alerta al sistema inmunológico sobre la presencia de invasores. Cuando el cuerpo es infectado por un virus o una especie bacteriana, pequeñas moléculas mensajeras conocidas como dinucleótidos cíclicos citosólicos (CDN) se adhieren a STING. Esta activación provoca la producción de citoquinas proinflamatorias, que a su vez activan células inmunes como las células asesinas naturales, macrófagos y células T, reclutándolas en el área afectada para eliminar la infección.

El cáncer evade esta vía STING disfrazándose de células del propio cuerpo. Los investigadores han estado intentando enseñar al sistema inmunológico a identificar y atacar las células cancerosas administrando agonistas de STING a las células inmunes en los microambientes del tumor y en los ganglios linfáticos que drenan el tumor.

En su nuevo artículo, el equipo de Brigham describe una nueva estructura de nanopartículas que transporta de forma más eficaz las moléculas de CDN al interior de las células inmunitarias. Esta estructura conecta directamente las CDN producidas en laboratorio con nanopartículas hechas de poli(beta aminoésteres) o pBAE, lo que hace que el compuesto sea más estable y potente cuando se inyecta en el cuerpo, mejorando así su ventana terapéutica. La nanoestructura transporta los mensajeros CDN directamente a los tumores y separa la carga solo cuando llegan a las células objetivo.

Para evaluar la eficacia de su enfoque, el equipo administró los compuestos de nanopartículas CDN (CDN-NP) a ratones con melanoma, cáncer de colon y tumores de cáncer de mama. Confirmaron que sus nanoestructuras CDN fueron absorbidas por las células inmunes objetivo en el microambiente del tumor y en los órganos linfoides secundarios, proporcionando a los ratones inmunidad a largo plazo contra futuros tumores. Cuando a los ratones supervivientes se les reintrodujeron tumores 60 días después de su tratamiento inicial, pudieron rechazar los tumores por sí solos.

El equipo desarrolló un conjunto de reglas de diseño que deben tenerse en cuenta al administrar inmunoterapia, incluido el papel de los órganos linfoides secundarios a la hora de dictar los resultados terapéuticos. Demostraron que el bazo desempeña un papel fundamental en el entrenamiento del sistema inmunológico para generar memoria inmune.

Además de abordar cuestiones fundamentales sobre el cáncer y la inmunología, estudios como este muestran el potencial de mejorar los sistemas de administración de terapia génica para tratar enfermedades como el cáncer.

Al explicar la importancia del trabajo, Artzi dijo:"Nuestra investigación aborda la interacción fundamental entre el sistema inmunológico y el cáncer mediante el uso de una estructura novedosa que ha sido diseñada para ser estable y potente. Además, hemos demostrado que apuntar a células linfoides secundarias órganos, como el bazo, es crucial para generar una respuesta antitumoral duradera, lo que tiene implicaciones importantes en la forma en que pensamos sobre la administración de inmunoterapia".

Más información: Pere Dosta et al, Investigación de la potencia antitumoral mejorada del agonista STING después de la conjugación con nanopartículas de polímero, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01447-7

Información de la revista: Nanotecnología de la naturaleza

Proporcionado por Brigham and Women's Hospital