La quimioterapia es un pilar del tratamiento del cáncer. Si bien es efectiva, esta terapia mata indiscriminadamente las células que se dividen rápidamente, cancerosas o no, por lo que los pacientes con frecuencia experimentan efectos secundarios graves, lo que en última instancia limita su utilidad.
Pero ¿qué pasaría si hubiera una manera de administrar un agente quimioterapéutico inactivo en todo el cuerpo y "activar" el fármaco dentro de un tumor? Esta estrategia podría limitar los efectos secundarios y, al mismo tiempo, permitir tratamientos con dosis más altas (y más eficaces).
Introduzca las nanozimas. Estas enzimas artificiales, compuestas de nanomateriales, pueden llevar a cabo reacciones químicas predeterminadas, como convertir un fármaco inerte (o profármaco) en su forma funcional. Si se inyectan en un tumor y se exponen a un profármaco, las nanozimas podrían convertirse en "fábricas de fármacos" localizadas, activando selectivamente un fármaco contra el cáncer dentro del tumor y minimizando al mismo tiempo el daño a los tejidos sanos.
Bioingenieros y químicos de la Universidad de Massachusetts Amherst (UMass Amherst) han desarrollado una nanozima que puede convertir una forma inactiva de fluorouracilo, un quimioterapéutico de uso común, en su forma activa. Cuando se evaluó en un modelo de cáncer de mama en ratones, su tratamiento podría reducir los tumores con la misma eficacia que la quimioterapia estándar con fluorouracilo, con un daño hepático significativamente menor.
Al aumentar las dosis quimioterapéuticas en el sitio del tumor y no en todo el cuerpo, esta estrategia podría proporcionar tanto beneficio terapéutico como la quimioterapia estándar con una toxicidad significativamente menor. Los resultados de este método se publicaron recientemente en el Journal of Controlled Release. .
"El desarrollo de terapias dirigidas y más seguras para el tratamiento del cáncer siempre será una prioridad importante en este campo", explicó Luisa Russell, Ph.D., directora de programa de la División de Ciencia y Tecnología de Descubrimiento del NIBIB. "Esta investigación demuestra una manera de hacer que una quimioterapia existente sea menos tóxica sin sacrificar la eficacia en un modelo preclínico de cáncer de mama. En particular, esta técnica podría aplicarse potencialmente a otros tipos de medicamentos, allanando el camino para tratamientos dirigidos a una variedad de condiciones diferentes. ."
Así es como se diseñan las nanozimas:las nanopartículas de oro ultrapequeñas están densamente recubiertas con moléculas cargadas positivamente, lo que las atrae fuertemente hacia las superficies celulares (que están cargadas negativamente). A continuación, se añade un catalizador metálico (en este caso, paladio) al interior de las nanopartículas.
El paladio potencia la actividad de las nanozimas y puede realizar catálisis bioortogonal (reacciones que no ocurren naturalmente en nuestros cuerpos). Específicamente, el paladio puede eliminar moléculas llamadas grupos propargilo, que pueden agregarse a los medicamentos para bloquear su actividad.
"Los catalizadores metálicos, como el paladio, están surgiendo como una nueva forma de activar selectivamente profármacos en sistemas biológicos", afirmó el autor principal del estudio Vincent Rotello, Ph.D., profesor de química en la UMass Amherst.
"Al encapsular paladio en nuestras nanopartículas ultrapequeñas y cargadas positivamente, podemos 'fijar' electrostáticamente las nanozimas al tejido tumoral, fijando el catalizador en su lugar", explicó. Cuando se agrega un profármaco, viaja por el cuerpo pero se activa dentro del tumor, lo que mejora la eficiencia terapéutica y al mismo tiempo disminuye los efectos no deseados, añadió.
Su tratamiento combina nanozimas llenas de paladio con profluorouracilo (una versión del fármaco que está etiquetado con un grupo propargilo). Después de que las nanozimas se inyectan directamente en los tumores, los ratones reciben profluorouracilo por vía sistémica (para que el fármaco circule por todo el cuerpo). Una vez que el fármaco viaja al tumor, las nanozimas escinden el grupo propargilo, activando el quimioterapéutico que luego mata las células circundantes.
Los investigadores compararon su tratamiento con nanozimas con fluorouracilo estándar en ratones con tumores de mama. Si bien ambos tratamientos redujeron notablemente los tumores, los ratones que recibieron fluorouracilo estándar experimentaron un daño hepático significativamente mayor (que es el efecto secundario más común de la quimioterapia basada en fluorouracilo).
"Nuestras nanozimas rellenas de paladio podrían usarse potencialmente con cualquier fármaco o compuesto cuya actividad pueda bloquearse añadiendo un grupo propargilo", dijo Rotello. "Estamos generando quimioterapéuticos, antimicrobianos y antiinflamatorios utilizando esta estrategia". También señaló que se podrían agregar otros catalizadores metálicos a las nanozimas (que podrían realizar diferentes reacciones bioortogonales que activan profármacos adicionales).
"Si bien nuestra estrategia necesitará algunos ajustes antes de que pueda evaluarse en humanos, creo que la administración de fármacos facilitada por nanozimas podría ser un posible punto de inflexión para tratamientos específicos y más seguros".
Más información: Xianzhi Zhang et al, Nanozimas bioortogonales para la terapia y la obtención de imágenes del cáncer de mama, Journal of Controlled Release (2023). DOI:10.1016/j.jconrel.2023.03.032
Información de la revista: Diario de Liberación Controlada
Proporcionado por el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería
