Las células madre cancerosas (CSC) son una población poco común de células en tejidos tumorales que impulsan la tumorigénesis, la recurrencia y la metástasis. Por lo tanto, el desarrollo de terapias antitumorales que puedan eliminar las CSC tiene implicaciones importantes para el tratamiento del cáncer. La terapia fotodinámica (PDT) es una modalidad terapéutica que utiliza una longitud de onda láser específica para activar fotosensibilizadores, generando grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) para inhibir selectivamente el crecimiento tumoral.
Sin embargo, considerando que el oxígeno es necesario para la TFD tipo II y que la hipoxia genera CSC, la TFD es ineficaz para aquellas CSC que tienen sus raíces en áreas tumorales hipóxicas. Las estrategias disponibles para superar la hipoxia tumoral incluyen el uso de materiales transportadores de oxígeno para suministrar oxígeno al tumor, la catálisis del peróxido de hidrógeno para convertirlo en oxígeno en el sitio del tumor y la inhibición de la tasa de consumo de oxígeno intracelular.
Sin embargo, los inconvenientes asociados con las estrategias anteriores han limitado su traducción clínica, incluida la fuga de oxígeno de los materiales que transportan oxígeno, un contenido insuficiente de peróxido de hidrógeno endógeno y procesos de preparación complejos para sistemas de administración conjunta de múltiples fármacos.
Con base en los antecedentes anteriores, el desarrollo de fotosensibilizadores con un proceso simple capaz de resolver el problema del suministro insuficiente de oxígeno en el proceso PDT tiene una amplia perspectiva de aplicación.
El profesor Zifu Li ha participado en el desarrollo de sistemas de administración de nanofármacos y pequeñas moléculas para eliminar la CSC. Desde 2018.
Basado en la estrategia de que la modificación de ácidos grasos insaturados puede promover el autoensamblaje de estructuras hidrofóbicas, este trabajo diseñó y sintetizó ácido oleico y conjugado de hemicianina catiónica (CyOA). Después de la coprecipitación, CyOA se autoensambló para formar nanopartículas uniformes y estables, logrando la construcción de una plataforma de administración de nanofármacos autoensamblada de una sola molécula que no necesitaba ningún excipiente para la estabilización.
Dado que las NP de CyOA tienen carga superficial positiva, pueden acumularse eficientemente en las mitocondrias de una manera dependiente del potencial de membrana y sufrir reacciones fotoquímicas en presencia de luz, lo que resulta en explosiones de ROS en las mitocondrias. Comparado con SO3 -CyOA NP, las CyOA NP fueron 50,4 veces más fototóxicas contra las células madre del cáncer de mama (BCSC).
Vale la pena señalar que este trabajo es el primero en encontrar que los colorantes catiónicos de hemocianina pueden inhibir OXPHOS al atacar la proteína succinato deshidrogenasa (SDHA) del complejo II mitocondrial.
Por lo tanto, las NP de CyOA pueden actuar como inhibidores de OXPHOS y permitir la TFD dirigida a las mitocondrias, abordando los cuellos de botella inherentes que se encuentran con la TFD convencional, incluida la privación de oxígeno en tumores sólidos y la corta vida útil y distancia de difusión de las ROS. En los modelos de tumores 4T1 y BCSC, las NP de CyOA lograron una mayor inhibición tumoral y menos nódulos de metástasis pulmonares en comparación con el fotosensibilizador Hiporfin utilizado clínicamente y no mostraron indicios de toxicidad in vivo.
Este trabajo desarrolló un sistema de administración de fotosensibilizador autoensamblado unimolecular simple, eficiente y de baja toxicidad basado en una hemicianina de uso común. En comparación con las estrategias existentes relacionadas con la solución del problema de hipoxia que enfrenta la TFD para el tratamiento de tumores sólidos, el proceso de preparación de CyOA NP es simple y no requiere ningún excipiente para la estabilización.
Los resultados mostraron que CyOA es multifuncional, actúa como inhibidor de OXPHOS y como fotosensibilizador, y permite obtener imágenes in vivo. Las NP de CyOA abordan los obstáculos inherentes que encuentra la TFD convencional en la eliminación de las CSC, incluida la hipoxia en tumores sólidos, la corta vida útil y la corta distancia de difusión de las ROS. En resumen, las NP de CyOA tienen buenas perspectivas de traducción clínica.
Los hallazgos se publican en la revista Research. .
Más información: Qiang Wang et al, El conjugado unimolecular de hemicianina y ácido oleico autoensamblado actúa como un nuevo inhibidor de la succinato deshidrogenasa para amplificar la terapia fotodinámica y eliminar las células madre cancerosas, Investigación (2023). DOI:10.34133/investigación.0223
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