Los pequeños ARN de interferencia, o siARN, son prometedores para tratar tumores, a través de su capacidad para eliminar específicamente los oncogenes que promueven el crecimiento tumoral sin la toxicidad que acompaña a la quimioterapia. Sin embargo, los siRNA necesitan un vehículo de entrega para protegerlos de la degradación y eliminación en su viaje por el torrente sanguíneo hasta el tumor canceroso.

Eugenia Kharlampieva, Ph.D., y Eddy Yang, M.D., Ph.D., de la Universidad de Alabama en Birmingham, han demostrado un polimerosoma de 100 nanómetros que transporta de manera segura y eficiente el ARNip de PARP1 a tumores de cáncer de mama triple negativo en ratones. Allí, el siRNA eliminó la expresión de la enzima de reparación de ADN PARP1 y, sorprendentemente, dio a los ratones con cáncer de mama un aumento de cuatro veces en la supervivencia.

Los inhibidores de PARP han tenido éxito al atacar tumores con defectos en la reparación del ADN y pueden modular el microambiente inmune al tumor. Sin embargo, debido a la supresión de la médula ósea, ha sido un desafío combinar muchos de los inhibidores de PARP con quimioterapia. Dirigirse específicamente a PARP1 en el tumor puede permitir nuevos tratamientos combinados.

"Hasta donde sabemos, nuestro trabajo representa el primer ejemplo de nanovesículas poliméricas no iónicas y biodegradables capaces de encapsular y administrar eficientemente ARNip de PARP1 para derribar PARP1 in vivo", informan en la revista ACS Applied Bio Materials. . "Nuestro estudio proporciona una plataforma avanzada para desarrollar portadores terapéuticos dirigidos con precisión, lo que podría ayudar a desarrollar nanoportadores eficaces para la administración de fármacos para la terapia génica del cáncer de mama".

Su enfoque rápido y seguro para la encapsulación y entrega del ARNip de PARP1 a las células de cáncer de mama utiliza nanovesículas poliméricas ensambladas a partir de tres copolímeros de bloques biodegradables unidos en una cadena lineal. El primer bloque, una cadena de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona, está unido al segundo bloque, una cadena de 47 moléculas de dimetilsiloxano, y éste está unido a un tercer bloque de otra cadena de 14 moléculas de N-vinilpirrolidona.

Los investigadores de la UAB utilizaron métodos sencillos que permiten que estos polímeros de bloque se ensamblen en polimerosomas de esfera hueca de 100 nanómetros de diámetro que tienen un grosor de capa robusto de aproximadamente 13 nanómetros. El método de ensamblaje es capaz de producción a gran escala y control de calidad constante.

Los polimerosomas ensamblados en presencia de un ARNip de PARP1 micromolar pudieron cargar el ARN dentro de los nanoportadores. Cuando estos se abrieron por ultrasonidos in vitro, el siRNA se liberó sin cambios. Los polimersomas también podrían cargarse con colorante fluorescente Cy5.5; 18 horas después de la inyección de los nanotransportadores cargados de tinte en ratones con tumores, el tinte se había acumulado en los tumores a través de la orientación pasiva.

El equipo probó los polimerasomas cargados con siRNA con células de cáncer de mama HER2-positivas y resistentes al trastuzumab en cultivo. Redujeron los niveles de proteína de PARP1 en las células, lo que inhibió su proliferación y suprimió la vía del factor de transcripción NF-κB, similar a lo que los investigadores habían informado anteriormente al usar inhibidores de PARP.

Researchers were also able to attach fluorescent dye covalently to the outside of these versatile nanocapsules, and they suggest that targeting molecules can be added the same way to make the polymersome home in to a tumor.

"These non-ionic, biodegradable PVPON₁₄ −PDMS₄₇ −PVPON₁₄ nanovesicles capable of the efficient encapsulation and delivery of PARP1 siRNA to successfully knock down PARP1 in vivo have strong potential to become an advanced platform for the development of precision-targeted therapeutic carriers," Yang said. "They could help in the development of highly effective drug delivery nanocarriers for breast cancer gene therapy."

PVPON is poly(N-vinylpyrrolidone), and PDMS is poly(dimethylsiloxane). The siRNAs the polymersomes can carry are very small, about 21 to 25 nucleotides long, yet they can specifically inhibit oncogene expression through degradation of its messenger RNA. + Explora más

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