Al plegar el ADN en una estructura similar a un virus, Los investigadores del MIT han diseñado partículas similares al VIH que provocan una fuerte respuesta inmunitaria de las células inmunitarias humanas cultivadas en una placa de laboratorio. Estas partículas podrían eventualmente usarse como vacuna contra el VIH.

Las partículas de ADN, que imitan de cerca el tamaño y la forma de los virus, están recubiertos con proteínas del VIH, o antígenos, organizados en patrones precisos diseñados para provocar una fuerte respuesta inmune. Los investigadores ahora están trabajando en la adaptación de este enfoque para desarrollar una posible vacuna para el SARS-CoV-2, y anticipan que podría funcionar para una amplia variedad de enfermedades virales.

"Las reglas de diseño aproximadas que están comenzando a surgir de este trabajo deberían ser genéricamente aplicables a todos los antígenos de enfermedades y enfermedades, "dice Darrell Irvine, quien es el profesor Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales; director asociado del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT; y miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT, y Harvard.

Irvine y Mark Bathe, profesor de ingeniería biológica del MIT y miembro asociado del Broad Institute of MIT y Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Nanotecnología de la naturaleza. Los autores principales del artículo son los ex postdoctorados del MIT Rémi Veneziano y Tyson Moyer.

Diseño de ADN

Debido a que las moléculas de ADN son altamente programables, Los científicos han estado trabajando desde la década de 1980 en métodos para diseñar moléculas de ADN que podrían usarse para la administración de fármacos y muchas otras aplicaciones. más recientemente, utilizando una técnica llamada origami de ADN que fue inventada en 2006 por Paul Rothemund de Caltech.

En 2016, El laboratorio de Bathe desarrolló un algoritmo que puede diseñar y construir automáticamente formas tridimensionales arbitrarias similares a virus usando origami de ADN. Este método ofrece un control preciso sobre la estructura del ADN sintético, permitiendo a los investigadores unir una variedad de moléculas, como los antígenos virales, en ubicaciones específicas.

"La estructura del ADN es como un tablero de clavijas donde los antígenos se pueden unir en cualquier posición, ", Dice Bathe. Estas partículas similares a virus nos han permitido ahora revelar los principios moleculares fundamentales del reconocimiento de las células inmunes por primera vez".

Los virus naturales son nanopartículas con antígenos dispuestos en la superficie de la partícula, y se cree que el sistema inmunológico (especialmente las células B) ha evolucionado para reconocer eficazmente tales antígenos en partículas. Ahora se están desarrollando vacunas para imitar las estructuras virales naturales, y se cree que estas vacunas de nanopartículas son muy efectivas para producir una respuesta inmune de células B porque tienen el tamaño adecuado para ser transportadas a los vasos linfáticos, que los envían directamente a las células B que esperan en los ganglios linfáticos. Las partículas también tienen el tamaño adecuado para interactuar con las células B y pueden presentar una densa matriz de partículas virales.

Sin embargo, determinar el tamaño de partícula correcto, espaciamiento entre antígenos, y el número de antígenos por partícula para estimular de manera óptima las células B (que se unen a los antígenos diana a través de sus receptores de células B) ha sido un desafío. Bathe e Irvine se propusieron utilizar estos andamios de ADN para imitar las estructuras de partículas virales y de vacunas, con la esperanza de descubrir los mejores diseños de partículas para la activación de células B.

"Hay mucho interés en el uso de estructuras de partículas similares a virus, donde toma un antígeno de vacuna y lo coloca en la superficie de una partícula, para impulsar las respuestas óptimas de las células B, "Dice Irvine". Sin embargo, las reglas sobre cómo diseñar esa pantalla realmente no se comprenden bien ".

Otros investigadores han intentado crear vacunas de subunidades utilizando otros tipos de partículas sintéticas, como polímeros, liposomas, o proteínas de autoensamblaje, pero con esos materiales, no es posible controlar la ubicación de las proteínas virales con tanta precisión como con el origami de ADN.

Para este estudio, los investigadores diseñaron partículas icosaédricas con un tamaño y forma similares a los de un virus típico. Unieron un antígeno del VIH modificado por ingeniería relacionado con la proteína gp120 al andamio a una variedad de distancias y densidades. Para su sorpresa, encontraron que las vacunas que producían la respuesta más fuerte de las células B no eran necesariamente las que empaquetaban los antígenos lo más cerca posible en la superficie del andamio.

"A menudo se asume que cuanto mayor es la densidad del antígeno, el mejor, con la idea de que acercar los receptores de células B lo más cerca posible es lo que impulsa la señalización. Sin embargo, el resultado experimental, que fue muy claro, fue que en realidad el espaciado más cercano posible que pudimos hacer no era el mejor. Y, y al ampliar la distancia entre dos antígenos, señalización aumentada, "Dice Irvine.

Los hallazgos de este estudio tienen el potencial de guiar el desarrollo de una vacuna contra el VIH, dado que el antígeno del VIH utilizado en estos estudios se está probando actualmente en un ensayo clínico en seres humanos, utilizando un andamio de nanopartículas de proteínas.

Según sus datos, los investigadores del MIT trabajaron con Jayajit Das, profesor de inmunología y microbiología en la Universidad Estatal de Ohio, desarrollar un modelo que explique por qué mayores distancias entre antígenos producen mejores resultados. Cuando los antígenos se unen a los receptores en la superficie de las células B, los receptores activados se entrecruzan entre sí dentro de la célula, mejorando su respuesta. Sin embargo, el modelo sugiere que si los antígenos están demasiado juntos, esta respuesta se ve disminuida.

Más allá del VIH

En meses recientes, El laboratorio de Bathe ha creado una variante de esta vacuna con los laboratorios de Aaron Schmidt y Daniel Lingwood en el Instituto Ragon. en el que intercambiaron los antígenos del VIH por una proteína que se encuentra en la superficie del virus SARS-CoV-2. Ahora están probando si esta vacuna producirá una respuesta eficaz contra el coronavirus SARS-CoV-2 en células B aisladas. y en ratones.

"La tecnología de nuestra plataforma le permite intercambiar fácilmente diferentes subunidades de antígenos y péptidos de diferentes tipos de virus para probar si pueden ser potencialmente funcionales como vacunas, "Báñese dice.

Debido a que este enfoque permite que los antígenos de diferentes virus se transporten en el mismo andamio de ADN, Podría ser posible diseñar variantes que se dirijan a múltiples tipos de coronavirus, incluidas las variantes pasadas y potencialmente futuras que puedan surgir, dicen los investigadores.