En la nueva barrera hematoencefálica en un chip, los astrocitos (abajo) crecen de forma más natural y funcionan mejor. Interactúan con las células epiteliales por encima de ellos, y una mejor salud de los astrocitos ayuda a que el resto de la cultura funcione mejor, también. Crédito:Georgia Tech / Kim lab / Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei
Un guardián escrupuloso se interpone entre el cerebro y su sistema circulatorio para dejar entrar lo bueno y alejar lo malo. pero este portero, llamada barrera hematoencefálica, también bloquea la entrada al cerebro de medicamentos de prueba para tratar enfermedades como el Alzheimer o el cáncer.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia ha diseñado una forma de estudiar la barrera más de cerca con la intención de ayudar a los desarrolladores de medicamentos a hacer lo mismo. En un nuevo estudio, los investigadores cultivaron la barrera hematoencefálica humana en un chip, recreando su fisiología de manera más realista que los chips predecesores.
El nuevo chip ideó un entorno saludable para el componente central de la barrera, una célula cerebral llamada astrocito, que no es una neurona, pero que actúa como intercesores de las neuronas con el sistema circulatorio. Los astrocitos interactúan en el cerebro humano con las células de la vasculatura llamadas células endoteliales para colaborar con ellas como barrera hematoencefálica.
Pero los astrocitos son un compañero particularmente quisquilloso, lo que los convierte en una gran parte del sistema de control de acceso, pero también es un desafío para el cultivo de una manera fisiológicamente precisa. El nuevo chip atendió la sensibilidad de los astrocitos mediante el cultivo en 3-D en lugar de de manera plana, o 2-D.
El espacio 3-D permitió que los astrocitos actuaran de forma más natural, y esto mejoró todo el modelo de barrera al permitir también que las células endoteliales cultivadas funcionen mejor. El nuevo chip presentó a los investigadores funciones de barrera hematoencefálica más saludables para observar que en modelos de barrera anteriores.
'Astro' en astrocito
"Es necesario poder imitar de cerca un tejido en un chip en un estado saludable y en homeostasis. Si no podemos modelar el estado saludable, tampoco podemos modelar la enfermedad, porque no tenemos un control preciso para medirlo, "dijo YongTae Kim, profesor asociado en la Escuela de Ingeniería Mecánica George W. Woodruff de Georgia Tech e investigador principal del estudio.
En el nuevo chip, los astrocitos incluso parecían más naturales en el espacio 3-D, desplegando la forma de estrella que les da su nombre de "astro". En las culturas 2-D, por el contrario, los astrocitos parecían huevos fritos con flecos. Con esta configuración 3-D, el chip tiene posibilidades adicionales para una investigación confiable de la barrera hematoencefálica humana, donde actualmente las alternativas son pocas.
Ilustración de astrocitos humanos (blancos) que interactúan con las células endoteliales de la vasculatura. A la derecha, La acuaporina-4 se expresa para el intercambio de agua y algunos nutrientes y desechos. Crédito:Georgia Tech / Kim lab / Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei
"Ningún modelo animal se acerca lo suficiente a la intrincada función de la barrera hematoencefálica humana. Y necesitamos mejores modelos humanos porque los fármacos experimentales que han penetrado con éxito en el cerebro de los animales han fallado en la barrera humana". "Dijo Kim.
El equipo publicó sus resultados el 10 de enero, 2020, en el diario Comunicaciones de la naturaleza . La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud. Kim ha fundado una empresa con planes de producir en masa el nuevo chip en el futuro para su uso en investigación académica y potencialmente farmacéutica.
Melindroso, astrocitos mandones
El cerebro es la única parte del cuerpo equipada con astrocitos, que regulan la absorción de nutrientes y la eliminación de desechos por sí mismos, forma única.
"A petición del cerebro, Los astrocitos colaboran con la vasculatura en tiempo real lo que el cerebro necesita y abren sus puertas para dejar entrar solo ese poco de agua y nutrientes. Los astrocitos van para obtener justo lo que el cerebro necesita y no dejan entrar mucho más, "Dijo Kim.
Los astrocitos forman una estructura de proteína llamada acuaporina-4 en sus membranas que están en contacto con la vasculatura para dejar entrar y salir moléculas de agua. lo que también contribuye a eliminar los desechos del cerebro.
"En fichas anteriores, No se observó expresión de acuaporina-4. Este chip fue el primero ", Dijo Kim." Esto podría ser importante en la investigación de la enfermedad de Alzheimer porque la acuaporina-4 es importante para eliminar la proteína basura descompuesta del cerebro ".
Uno de los coautores del estudio, Dr. Allan Levey de la Universidad de Emory, un investigador muy citado en medicina neurológica, está interesado en el potencial del chip para combatir el Alzheimer. Otro, Dr. Tobey McDonald, también de Emory, investiga el cáncer de cerebro pediátrico y está interesado en las posibilidades del chip para estudiar la aplicación de posibles tratamientos contra el cáncer de cerebro.
La barrera hematoencefálica en un chip es tan pequeña como muchos órganos en chips, pero les da a los astrocitos mucho espacio para desplegarse en 3D. Crédito:Georgia Tech / YongTae Kim lab
Barrera actuando saludablemente
Los astrocitos también dieron señales de que eran más saludables en los cultivos 3-D del chip que en los cultivos 2-D al expresar menos de un gen desencadenado por patología.
"Los astrocitos en cultivo 2-D expresaron niveles significativamente más altos de LCN2 que los del 3-D. Cuando cultivamos en 3-D, era solo una cuarta parte, "Dijo Kim.
El estado más saludable también hizo que los astrocitos fueran más capaces de mostrar una reacción inmunológica.
"Cuando enfrentamos deliberadamente al astrocito con estrés patológico en una cultura 3-D, obtuvimos una reacción más clara. En 2-D, el estado fundamental ya era menos saludable, y luego la reacción a las tensiones patológicas no se manifestó con tanta claridad. Esta diferencia podría hacer que la cultura 3-D sea muy interesante para los estudios de patología ".
Entrega de nanopartículas
En las pruebas relacionadas con la administración de fármacos, las nanopartículas se movieron a través de la barrera hematoencefálica después de activar los receptores de las células endoteliales, lo que hizo que estas células envolvieran las partículas y luego las transportaran a lo que estaría dentro del cerebro humano en un entorno natural. Esto es parte de cómo las células endoteliales funcionan mejor cuando se conectan a astrocitos cultivados en 3-D.
"Cuando inhibimos el receptor, la mayoría de las nanopartículas no lo lograría. Ese tipo de prueba no funcionaría en modelos animales debido a inexactitudes entre especies entre animales y humanos, "Este fue un ejemplo de cómo este nuevo chip puede permitirle estudiar la barrera hematoencefálica humana para la administración potencial de fármacos de una manera que no se puede hacer en modelos animales", dijo Kim.
