En esta ilustración, los plásmidos fagémidos infectan una bacteria objetivo. Crédito:Christine Daniloff y Jose-Luis Olivares / MIT (ilustración del plásmido cortesía de los investigadores)
El aumento global de la resistencia a los antibióticos es una amenaza creciente para la salud pública, dañando nuestra capacidad para combatir infecciones mortales como la tuberculosis.
Y lo que es más, Los esfuerzos para desarrollar nuevos antibióticos no van a la par con este crecimiento de la resistencia microbiana. resultando en una necesidad urgente de nuevos enfoques para hacer frente a las infecciones bacterianas.
En un artículo publicado en línea en la revista Nano letras , investigadores del MIT, el Instituto Broad del MIT y Harvard, y la Universidad de Harvard revelan que han desarrollado un nuevo medio para matar bacterias dañinas.
Los investigadores han diseñado partículas, conocido como "fagémidos, "capaz de producir toxinas que son mortales para las bacterias objetivo.
Los bacteriófagos, virus que infectan y matan bacterias, se han utilizado durante muchos años para tratar infecciones en países como los de la ex Unión Soviética. A diferencia de los antibióticos tradicionales de amplio espectro, estos virus se dirigen a bacterias específicas sin dañar la microflora normal del cuerpo.
Pero los bacteriófagos también pueden causar efectos secundarios potencialmente dañinos, según James Collins, el Profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Departamento de Ingeniería Biológica y el Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas del MIT, quien dirigió la investigación.
"Los bacteriófagos matan las bacterias al lisar la célula, o haciendo que estalle, ", Dice Collins." Pero esto es problemático, ya que puede conducir a la liberación de toxinas desagradables de la célula ".
Estas toxinas pueden provocar sepsis e incluso la muerte en algunos casos. él dice.
Una ráfaga más suave
En investigaciones anteriores, Collins y sus colegas diseñaron bacteriófagos para expresar proteínas que en realidad no revientan las células, pero, en cambio, aumentó la eficacia de los antibióticos cuando se administraron al mismo tiempo.
Descripción general de la construcción de fagémidos antibacterianos. Los plásmidos fagémidos se transforman primero en una cepa de producción que alberga un plásmido auxiliar. Próximo, Las partículas de fagémido secretadas se aíslan de la cepa de producción y se purifican. Las partículas de fagémido manipuladas resultantes se utilizan luego para infectar las bacterias diana.
Para aprovechar este trabajo anterior, los investigadores se propusieron desarrollar una tecnología relacionada que apunte a bacterias específicas y las mate, sin reventar las células y soltar su contenido.
Los investigadores utilizaron técnicas de biología sintética para desarrollar una plataforma de partículas llamadas fagémidos. Estas partículas infectan a las bacterias con pequeñas moléculas de ADN conocidas como plásmidos, que pueden replicarse de forma independiente dentro de una célula huésped.
Una vez dentro de la celda, Los plásmidos están diseñados para expresar diferentes proteínas o péptidos (moléculas formadas por cadenas cortas de aminoácidos) que son tóxicas para las bacterias. Collins dice.
"Probamos sistemáticamente diferentes péptidos antimicrobianos y toxinas bacterianas, y demostró que cuando se combinan varios de estos dentro de los fagémidos, puede matar la gran mayoría de las células dentro de un cultivo, " él dice.
Las toxinas expresadas están diseñadas para interrumpir diferentes procesos celulares, como la replicación bacteriana, haciendo que la celda muera sin estallar.
Orientación precisa
Los fagémidos también solo infectarán una especie específica de bacteria, resultando en un sistema altamente dirigido, Collins dice.
"Puede usar esto para matar especies muy específicas de bacterias como parte de una terapia de infección, respetando el resto del microbioma, " él dice.
Cuando los investigadores monitorearon la respuesta de las bacterias a la reinfección repetida con los fagémidos, no presenciaron signos de resistencia significativa a las partículas. "Esto significa que puede realizar múltiples rondas de administración de fagémidos, para conseguir una terapia más eficaz, " él dice.
Esto contrasta con la infección repetida por bacteriófagos, donde los investigadores encontraron que las bacterias desarrollaron resistencia con el tiempo.
Aunque Collins reconoce que las bacterias finalmente desarrollarán resistencia a cualquier estrés que se les imponga, la investigación sugiere que es probable que les lleve más tiempo desarrollar resistencia a los fagémidos que a la terapia convencional con bacteriófagos, él dice.
Se podría administrar un "cóctel" de diferentes fagémidos a los pacientes para tratar una infección no clasificada, de forma similar a los antibióticos de amplio espectro que se utilizan en la actualidad.
Pero es más probable que se utilicen junto con herramientas de diagnóstico rápido, actualmente en desarrollo, que permitiría a los médicos tratar infecciones específicas, Collins dice. "Primero debe realizar una prueba de diagnóstico rápida para identificar las bacterias que tiene su paciente, y luego administre el fagémido apropiado para matar el patógeno, " él dice.
Los investigadores planean expandir su plataforma mediante el desarrollo de una gama más amplia de fagémidos. Hasta ahora han experimentado con un conjunto de fagémidos específicos de E. coli, pero ahora esperamos crear partículas capaces de matar patógenos como Clostridium difficile y la bacteria Vibrio cholerea que causa el cólera.
El documento demuestra que el uso de biología sintética para modificar un gen en un fago para hacerlo más tóxico para un patógeno puede conducir a partículas antimicrobianas más efectivas que los enfoques clásicos. dice Alfonso Jaramillo, profesor de biología sintética en la Universidad de Warwick en el Reino Unido, que no participó en la investigación.
"La combinación de dispositivos genéticos sintéticos con fagos como vehículos de administración permite un enfoque sistemático para reprogramar las bacterias patógenas para la muerte, "Jaramillo explica." El enfoque [de los investigadores] en los fagos no replicativos también es muy apropiado porque esas partículas son más factibles para su uso en personas, ya que no se consideran organismos modificados genéticamente, " él dice.
Los investigadores han creado una forma mejorada de terapia con fagos que puede convertirse en los antibióticos del futuro. él añade.
Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.
