Usando una técnica conocida como "origami de ácido nucleico, ”Los ingenieros químicos han construido pequeñas partículas hechas de ADN y ARN que pueden entregar fragmentos de ARN directamente a los tumores. apagar genes expresados ​​en células cancerosas.

Para lograr este tipo de desactivación genética, conocida como interferencia de ARN, muchos investigadores han intentado, con cierto éxito, administrar ARN con partículas hechas de polímeros o lípidos. Sin embargo, esos materiales pueden plantear riesgos de seguridad y son difíciles de apuntar, dice Daniel Anderson, profesor asociado de ciencias y tecnología de la salud e ingeniería química, y miembro del Instituto David H. Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.

Las nuevas partículas desarrollado por investigadores del MIT, Alnylam Pharmaceuticals y Harvard Medical School, parecen superar esos desafíos, Anderson dice. Debido a que las partículas están hechas de ADN y ARN, son biodegradables y no representan una amenaza para el cuerpo. También se pueden etiquetar con moléculas de folato (vitamina B9) para apuntar a la abundancia de receptores de folato que se encuentran en algunos tumores. incluidos los asociados con el cáncer de ovario, uno de los más mortales, los cánceres más difíciles de tratar.

Anderson es el autor principal de un artículo sobre las partículas que aparece en la edición del 3 de junio de Nanotecnología de la naturaleza . El autor principal del artículo es el ex postdoctorado del MIT Hyukjin Lee, ahora es profesora asistente en la Universidad de Mujeres Ewha en Seúl, Corea del Sur.

Disrupción genética

Interferencia de ARN (ARNi), un fenómeno natural que utilizan las células para controlar su expresión genética, ha intrigado a los investigadores desde su descubrimiento en 1998. La información genética normalmente se transporta desde el ADN en el núcleo hasta los ribosomas, estructuras celulares donde se fabrican las proteínas. El ARN de interferencia corto (ARNip) interrumpe este proceso al unirse a las moléculas de ARN mensajero que llevan las instrucciones del ADN, destruyéndolos antes de que alcancen el ribosoma.

Nanopartículas liberadoras de ARNip hechas de lípidos, que el laboratorio de Anderson y Alnylam también están desarrollando, han demostrado cierto éxito en la desactivación de genes del cáncer en estudios con animales, y ahora se están realizando ensayos clínicos en pacientes con cáncer de hígado. Las nanopartículas tienden a acumularse en el hígado, bazo y pulmones, por lo que el cáncer de hígado es un objetivo natural, pero ha sido difícil dirigir esas partículas a tumores en otros órganos.

"Cuando piensas en cáncer metastásico, no quieres simplemente detenerte en el hígado, ”Dice Anderson. "También desea llegar a sitios más diversos".

Otro obstáculo para cumplir la promesa de ARNi ha sido encontrar formas de administrar las hebras cortas de ARN sin dañar los tejidos sanos del cuerpo. Para evitar esos posibles efectos secundarios, Anderson y sus colegas decidieron intentar entregar ARN en un paquete simple hecho de ADN. Usando origami de ácido nucleico, que permite a los investigadores construir formas tridimensionales a partir de segmentos cortos de ADN, fusionaron seis hebras de ADN para crear un tetraedro (un pirámide de cuatro caras). A continuación, se fijó una sola hebra de ARN a cada borde del tetraedro.

“Lo que es particularmente emocionante sobre el origami de ácido nucleico es el hecho de que puedes crear partículas molecularmente idénticas y definir la ubicación de cada átomo, ”Dice Anderson.

Para dirigir las partículas a las células tumorales, los investigadores unieron tres moléculas de folato a cada tetraedro. También podrían usarse fragmentos de proteína cortos para dirigir las partículas a una variedad de tumores.

Usando origami de ácido nucleico, los investigadores tienen mucho más control sobre la composición de las partículas, facilitando la creación de partículas idénticas que buscan el objetivo correcto. Este no suele ser el caso de las nanopartículas lipídicas, dice Vinod Labhasetwar, profesor de ingeniería biomédica en el Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland. "Con partículas de lípidos, no está seguro de qué fracción de las partículas llega realmente al tejido objetivo, "Dice Labhasetwar, que no participó en este estudio.

Circula y acumula

En estudios de ratones implantados con tumores humanos, los investigadores encontraron que una vez inyectado, las nanopartículas de ácido nucleico circularon en el torrente sanguíneo con una vida media de 24 minutos, el tiempo suficiente para alcanzar sus objetivos. El tetraedro de ADN parece proteger al ARN de la rápida absorción por los riñones y la excreción. que suele suceder con el ARN administrado por sí solo, Anderson dice.

"Si toma un ARN de interferencia corto y lo inyecta en el torrente sanguíneo, normalmente desaparece en seis minutos. Si crea una nanopartícula más grande utilizando métodos de origami, aumenta su capacidad para evitar la excreción a través de los riñones, aumentando así su tiempo de circulación en la sangre ”, dice.

Los investigadores también demostraron que las nanopartículas de ácido nucleico se acumulaban en los sitios del tumor. El ARN entregado por las partículas fue diseñado para apuntar a un gen de luciferasa, que se había agregado a las células tumorales para hacerlas brillar. Encontraron que en ratones tratados, la actividad de la luciferasa se redujo en más de la mitad.

El equipo ahora está diseñando nanopartículas para atacar genes que promueven el crecimiento tumoral, y también está trabajando para desactivar genes implicados en otras enfermedades genéticas.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Centro de Excelencia en Nanotecnología del Cáncer, Alnylam Pharmaceuticals y la Fundación Nacional de Investigación de Corea.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.