El RE liso, también conocido como retículo endoplásmico agranular, está compuesto principalmente por una membrana bicapa de fosfolípidos similar a la membrana plasmática de la célula. La bicapa de fosfolípidos consta de una doble capa de fosfolípidos, con las cabezas hidrófilas (que aman el agua) mirando hacia los ambientes acuosos a ambos lados de la membrana, y las colas hidrófobas (que odian el agua) mirando hacia adentro, lejos del agua.

Sin embargo, a diferencia del RE rugoso, que está plagado de ribosomas en su superficie citoplasmática, el RE liso carece de estos ribosomas, lo que le da una apariencia suave bajo el microscopio. Por lo tanto, el componente principal del RE liso es su membrana bicapa de fosfolípidos sin ribosomas adheridos.