Investigadores de la Universidad de Kansas han desempeñado un papel clave en descifrar un grupo de genes no identificados previamente responsables de producir sartorypironas, una sustancia química producida por el hongo patógeno Aspergillus fumigatus, cuya familia causa la aspergilosis en humanos.

Sus hallazgos se publicaron recientemente en Chemical Science. .

La aspergilosis amenaza la vida de más de 300.000 personas cada año. Una mejor comprensión de los genes responsables de las sustancias químicas (o "metabolitos secundarios") producidos por A. fumigatus y sus primos fúngicos podría ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos antimicóticos más eficaces.

"Las infecciones por hongos plantean un desafío importante y han atraído una mayor atención en los medios, incluidos los informes científicos", dijo el autor correspondiente Berl Oakley, Profesor Distinguido Irving S. Johnson de Biología Molecular en KU.

"Entre los organismos problemáticos se encuentra un hongo conocido como Aspergillus fumigatus. La mayoría de las personas que padecen infecciones fúngicas patógenas graves entran en la categoría de personas inmunocomprometidas, como las personas que reciben tratamiento contra el cáncer o las que viven en el África subsahariana, donde un número importante de las personas afectadas por el SIDA no reciben medicamentos."

Oakley y sus coautores estaban interesados ​​en cómo Aspergillus fumigatus producía metabolitos secundarios, que a menudo se consideran por su potencial medicinal (aunque pueden ser difíciles de estudiar en el laboratorio) porque son muy activos biológicamente.

"Los estudios han identificado numerosos grupos de genes en hongos responsables de producir estos metabolitos", dijo.

"Pero estos compuestos no suelen producirse en condiciones de laboratorio estándar, lo que deja muchas de sus propiedades sin explorar. Estos metabolitos, si bien no son esenciales para el crecimiento de un organismo, ofrecen ventajas selectivas. Pueden proteger contra factores como la radiación ultravioleta e inhibir especies competitivas. Algunos Algunos de estos metabolitos secundarios exhiben bioactividades beneficiosas para diversos fines. Otros contribuyen a efectos patógenos, incluida la supresión del sistema inmunológico".

Para aislar y analizar los genes de Aspergillus fumigatus que expresan metabolitos secundarios, el equipo transfirió un grupo de estos genes, llamado grupo de genes biosintéticos (BGC), a una cepa relacionada de Aspergillus, A. nidulans, y luego los activó. Los investigadores han modificado A. nidulans para que sea una especie de hongo modelo para esta técnica, denominada "expresión heteróloga".

"Luego podemos observar los compuestos que producen en el laboratorio", dijo Oakley. "En un caso, un grupo de genes reveló la síntesis de sartoriopironas, un grupo de compuestos cuyo conocimiento previo era limitado sobre su producción".

El grupo de genes responsables de estos compuestos fue denominado "espía BGC" (spy, sartorypironas). Analizaron los compuestos producidos por el espía BGC utilizando espectrometría de masas de ionización por electropulverización de alta resolución, resonancia magnética nuclear y difracción de electrones de microcristales (MicroED) para identificar 12 productos químicos del espía BGC.

Oakley dirigió el trabajo con su colaborador y autor correspondiente Clay C.C. Wang de la Universidad del Sur de California. En KU, Oakley llevó a cabo la investigación con C. Elizabeth Oakley y el estudiante de doctorado Cory Jenkinson. Otros coautores fueron Shu-Yi Lin y Paul Seidler de la USC; Yi-Ming Chiang de la Universidad Médica de Taipei; Ching-Kuo Lee, Christopher Jones y Hosea Nelson del Instituto de Tecnología de California; y Richard Todd de la Universidad Estatal de Kansas

Informan que siete de los compuestos no habían sido aislados previamente.

"El espía BGC consta de seis genes contiguos implicados en la biosíntesis de las sartorypironas", informan. "Pudimos proponer una vía biosintética para esta familia de compuestos. Nuestro enfoque de refactorizar todo el grupo de genes en el sistema huésped desreplicado de A. nidulans nos proporciona una forma sencilla de analizar la vía biosintética".

Oakley dijo que la misma técnica podría conducir a más avances en la comprensión de A. fumigatus y otros hongos patógenos. Los resultados podrían conducir a nuevas terapias para las infecciones por hongos, así como a usos industriales ecológicos. Por ejemplo, una de las otras líneas de investigación de Oakley utilizó A. nidulans genéticamente modificado para convertir plásticos oceánicos en materias primas para la industria farmacéutica.

Dijo que el artículo actual refleja una prueba de principio.

"Nos gustaría expresar los grupos de genes de metabolitos secundarios restantes para saber qué produce cada uno", dijo. "Sabemos lo que ya producen unos 15 de ellos. Sabemos que es un patógeno grave y conocemos algunos de los metabolitos secundarios que contribuyen a la patogénesis. Pero no conocemos todos los grupos de genes de los metabolitos secundarios. Si calculamos Si los detectamos, los investigadores podrán utilizar esa información terapéuticamente para comprender los mecanismos de la infección y encontrar formas de limitarla".

Sin embargo, Oakley advirtió que las realidades económicas de la fabricación de medicamentos antimicóticos podrían obstaculizar el rápido desarrollo de nuevos fármacos.

"Necesitamos más antibióticos y más antifúngicos", afirmó. "Pero no son rentables. Un compuesto rentable es algo que se puede dar a la gente durante 30 años, no algo que se da durante una semana y que resuelve el problema. Así que no hay mucho incentivo financiero. Se puede encontrar el mejor antibiótico. en el mundo; lo dejarán en el estante porque será el último recurso, y sólo lo usarán cuando los otros no funcionen".

Más información: Shu-Yi Lin et al, Una plataforma de expresión heteróloga en Aspergillus nidulans para la elucidación de grupos de genes biosintéticos del metabolismo secundario críptico:descubrimiento de la vía biosintética de sartorypirona de Aspergillus fumigatus, Ciencia química (2023). DOI:10.1039/D3SC02226A

Información de la revista: Ciencias químicas

Proporcionado por la Universidad de Kansas