Investigadores del Imperial College London han desarrollado una nueva plataforma para la síntesis, análisis y prueba de nuevos compuestos que algún día podrían tratar el cáncer. Los hallazgos se publican en la revista Angewandte Chemie International Edition. .
El descubrimiento de nuevos compuestos con propiedades farmacológicas puede resultar caro y llevar mucho tiempo. Por lo tanto, existe un interés creciente en desarrollar flujos de trabajo que permitan la síntesis y prueba rápidas de múltiples compuestos en paralelo.
Los científicos de Imperial, el profesor Ramon Vilar y el Dr. Tim Kench del Departamento de Química, han desarrollado un flujo de trabajo que se centra en compuestos a base de metales que se vuelven altamente tóxicos para las células cancerosas al exponerse a la luz.
El uso de esta toxicidad activada por la luz para matar células cancerosas se conoce como terapia fotodinámica (PDT).
Primero, los investigadores sintetizaron una gran colección de compuestos a base de iridio. Unir diferentes fragmentos moleculares a un núcleo central de iridio permitió a los investigadores manipular la estructura y las propiedades de diferentes compuestos.
Luego, el equipo estudió el rendimiento de estos complejos metálicos mediante una serie de pruebas semiautomáticas, observando qué tan bien podían dañar las células cancerosas y a qué partes de la célula se dirigían.
El Dr. Kench dijo:"El objetivo de esta plataforma es tomar bloques de construcción simples y generar rápidamente un conjunto diverso de compuestos con diferentes propiedades. Al combinar este enfoque con la automatización, se aumenta la eficiencia y la velocidad del descubrimiento de nuevos diagnósticos potenciales y compuestos terapéuticos."
Los compuestos a base de metales han sido reconocidos por su amplia gama de propiedades que pueden resultar ventajosas en el desarrollo de fármacos.
El profesor Vilar afirmó:"Analizamos específicamente los complejos de iridio debido a sus propiedades únicas que los hacen muy adecuados para la terapia fotodinámica".
"Para que un agente sea eficaz para la terapia fotodinámica, debe ser completamente no tóxico en la oscuridad, pero también muy tóxico una vez activado por la luz", dijo el Dr. Kench. "A diferencia de los medicamentos de quimioterapia tradicionales, este enfoque nos permite potencialmente tener un alto grado de control sobre exactamente dónde dañamos las células, con suerte reduciendo los efectos secundarios".
Sin embargo, el proceso de sintetizar nuevos compuestos fototóxicos con el conjunto ideal de propiedades para agentes anticancerígenos puede ser un proceso difícil.
"Puede resultar muy difícil predecir y equilibrar las diferentes características de nuevos compuestos, como su estabilidad química, cómo responden a la luz y su absorción celular", afirmó el profesor Vilar, mostrando cómo su plataforma aborda estos desafíos.
El nuevo enfoque utiliza la "síntesis combinatoria" en la que se unen diferentes moléculas simples a un centro de iridio.
La plataforma permite a los investigadores ensamblar los fragmentos en el núcleo de metal en un espacio 3D, casi como si fueran bloques de Lego.
Estos compuestos se pueden generar sin ningún producto secundario, lo que significa que luego se pueden probar mediante ensayos químicos y biológicos automatizados sin la necesidad de una costosa purificación.
Utilizando su plataforma, los autores crearon y probaron una biblioteca de 72 complejos al mismo tiempo, investigando factores que incluyen qué tan bien cada complejo podría generar especies reactivas de oxígeno, la tolerabilidad de cada complejo en la oscuridad y su eficiencia al matar células cancerosas expuestas a la luz.
Luego utilizaron la información para diseñar una biblioteca de segunda generación de 18 compuestos que mostraban propiedades anticancerígenas aún mejores. Al utilizar robots de manipulación de líquidos para ayudar con la síntesis y las pruebas, pudieron acortar todo este ciclo de síntesis y prueba a tres días. En comparación, los métodos de prueba y síntesis convencionales pueden tardar varias semanas en bibliotecas de este tamaño.
Para comprender por qué algunos complejos eran mejores que otros, los investigadores colaboraron con un equipo del Instituto Tecnológico de Massachusetts, dirigido por la profesora Heather Kulik, especializada en análisis computacional y aplicaciones de aprendizaje automático.
Utilizando técnicas computacionales, el equipo de investigación pudo analizar parámetros electrónicos clave de los compuestos y correlacionarlos con datos experimentales.
El equipo dijo que los próximos pasos para su plataforma serían ampliar la biblioteca existente de compuestos y datos e integrar modelos de aprendizaje automático que puedan encontrar patrones entre compuestos de alto rendimiento. Luego, los modelos pueden sugerir la síntesis de nuevas bibliotecas de nuevos compuestos candidatos.
Más información: Timothy Kench et al, Un enfoque semiautomático de alto rendimiento para la síntesis e identificación de complejos de iridio altamente fotocitotóxicos, Edición internacional Angewandte Chemie (2024). DOI:10.1002/anie.202401808
Información de la revista: Edición internacional Angewandte Chemie
Proporcionado por el Imperial College de Londres
