Un equipo de investigación de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign ha descubierto una forma de producir una clase especial de molécula que podría abrir la puerta a nuevos medicamentos para tratar enfermedades actualmente intratables.

Abra el botiquín doméstico y probablemente encontrará derivados orgánicos del amoníaco, llamados aminas. Son una de las estructuras más frecuentes que se encuentran en los medicamentos de hoy. Más del 40 % de los fármacos y candidatos a fármacos contienen aminas, y el 60 % de esas aminas son terciarias, llamadas así por los tres carbonos que están unidos al nitrógeno.

Las aminas terciarias se encuentran en algunos de los medicamentos humanos de mayor impacto, incluidos los antibióticos, los medicamentos contra el cáncer de mama y la leucemia, los analgésicos opioides, los antihistamínicos, los anticoagulantes, los tratamientos contra el VIH, los medicamentos contra la migraña y más. Aumentan la solubilidad de un fármaco y pueden desencadenar sus funciones biológicas clave.

A pesar de la prevalencia de esta clase especial de moléculas en los medicamentos actuales, es probable que gran parte del potencial funcional de las aminas terciarias permanezca sin explotar.

Esto se debe a que el proceso tradicional de elaboración requiere condiciones específicas y controladas que limitan inherentemente el descubrimiento de nuevas aminas terciarias, que potencialmente podrían tratar una amplia variedad de enfermedades actualmente intratables.

Ahora, un equipo de investigación de Illinois dirigido por la profesora de química Lycan M. Christina White y los estudiantes graduados Siraj Ali, Brenna Budaitis y Devon Fontaine han descubierto una nueva reacción química, una reacción de acoplamiento cruzado de aminación de carbono-hidrógeno, que crea un forma más sencilla de hacer aminas terciarias sin las limitaciones inherentes de los métodos clásicos. Los investigadores creen que esto también podría usarse para descubrir nuevas reacciones con nitrógeno.

Esta nueva reacción en la caja de herramientas del químico transforma el proceso tradicional de construcción de aminas terciarias, con sus reacciones químicas clásicas que requieren condiciones altamente especializadas específicas para cada molécula, en un procedimiento que puede llevarse a cabo en condiciones generales abiertas al aire y la humedad con el potencial para la automatización.

Como describen los investigadores en su artículo publicado recientemente en Science , este nuevo procedimiento utiliza un catalizador metálico descubierto por su grupo (Ma-WhiteSOX/paladio) y dos componentes básicos:abundantes hidrocarburos (olefinas que contienen enlaces C—H adyacentes) y aminas secundarias, para generar una variedad de aminas terciarias.

Esto tiene el potencial, explicó White, para que los químicos tomen muchas aminas secundarias diferentes y las acoplen a muchas olefinas diferentes, las cuales puede comprar o fabricar fácilmente.

"Y estos son materiales de partida estables. Puede tenerlos en contenedores individuales, mezclarlos y combinarlos, y usar nuestro catalizador para hacer muchas combinaciones diferentes de aminas terciarias", dijo White. "La flexibilidad de esta reacción facilita el proceso de descubrimiento de fármacos de amina terciaria".

La diferencia entre las reacciones clásicas y esta nueva reacción para hacer aminas terciarias es como la diferencia entre elegir un sándwich especial de un menú y crear su propio sándwich a partir de un conjunto diverso de ingredientes:tiene mucha más flexibilidad en términos de opciones.

Este sistema altamente flexible para fabricar aminas terciarias también es muy práctico.

"En principio, podría ejecutarlo en la estufa", explica White. "No necesita manipularlo con muchas precauciones, puede hacerlo funcionar al aire libre y no tiene que excluir el agua. Solo necesita sus materiales de partida, el catalizador de paladio/SOX y un poco de calor. debería funcionar tal como lo estamos haciendo en el laboratorio".

White explicó que cuando una compañía farmacéutica quiere fabricar aminas terciarias, a menudo tiene que usar procedimientos especializados, pero esta reacción le permite tomar dos materiales de partida simples, a menudo comerciales, y juntarlos usando el mismo procedimiento.

"Debido a que las condiciones son tan simples y funcionan para tantas aminas y olefinas diferentes, existe un gran potencial para adoptar esta reacción para la automatización", dijo White.

El principal desafío que superó el equipo en este descubrimiento fue resolver un problema de larga data en la química de funcionalización C—H:reemplazar un átomo de hidrógeno en el marco de carbono de una molécula con una amina secundaria básica para producir directamente aminas terciarias.

Los catalizadores metálicos prefieren interactuar con aminas básicas en lugar de los enlaces C—H en la olefina. El equipo planteó la hipótesis de que las sales de amina (sales de amina-BF3 que son fáciles de usar y almacenar) pueden prevenir esta interacción con el catalizador.

Como una represa que modula el flujo de agua, el catalizador de paladio/SOX del equipo regula la liberación lenta de aminas de las sales y media el acoplamiento de la amina secundaria y el hidrocarburo para formar el producto de amina terciaria.

Al mostrar el poder de esta nueva reacción química, los investigadores crearon 81 aminas terciarias en su estudio, acoplando una amplia gama de aminas secundarias complejas y médicamente relevantes a muchas olefinas complejas que contienen funcionalidad reactiva. Esto incluye la funcionalidad que es reactiva con aminas secundarias en los procesos tradicionales de fabricación de aminas terciarias.

Demostrando aún más el potencial para descubrir nuevos medicamentos, el equipo de investigación también aplicó esta nueva reacción a la síntesis eficiente de 12 compuestos farmacológicos existentes, incluido Abilify, un medicamento antipsicótico, Naftin, un antifúngico, así como 11 derivados de fármacos complejos. , incluidos los antidepresivos Paxil y Prozac, y el anticoagulante Plavix.

Además de que esta reacción se utiliza en la industria farmacéutica como una plataforma para acelerar el descubrimiento de nuevos fármacos de amina terciaria, los investigadores también creen que su estrategia de liberación lenta controlada por catalizador podría ser utilizada por otros investigadores para descubrir muchas reacciones nuevas adicionales con nitrógeno. + Explora más

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