El descubrimiento moderno de fármacos es un proceso costoso y complicado. A menudo se requieren cientos de científicos y al menos una década para producir un solo medicamento. Uno de los pasos más críticos en este proceso es el primero:identificar nuevos compuestos químicos que podrían convertirse en nuevos medicamentos.

Los investigadores dependen en gran medida de los bioensayos para identificar posibles candidatos a fármacos. Estas pruebas miden la capacidad de un compuesto para actuar sobre un objetivo biológico de interés. Los candidatos que aparecen como un "acierto" al interactuar con un objetivo de interés (como encajar en un sitio de unión en el objetivo) pasan a un estudio y desarrollo adicionales. Los avances en tecnología llamados cribado de alto rendimiento han permitido a los investigadores analizar miles de compuestos a través de bioensayos en poco tiempo, simplificando significativamente el proceso.

Pero algunos de estos "golpes" en realidad no interactúan con el objetivo como se esperaba. Y para el investigador desprevenido, esto puede conducir a una madriguera de tiempo y dinero perdidos.

Soy un químico médico que ha estado trabajando en el campo del descubrimiento de fármacos durante más de 26 años, y uno de los mayores desafíos que he enfrentado en mi investigación es seleccionar buenos candidatos de las pruebas de detección de fármacos. Una categoría particular de compuestos, conocida como compuestos de interferencia pan-ensayo, o DOLOR, es una trampa común.

¿Qué son los DOLORES?

Los bioensayos implican colocar un compuesto químico junto con el objetivo de interés y medir la fuerza de su interacción. Los investigadores evalúan la fuerza de la interacción utilizando una serie de métodos según el diseño del bioensayo. Un diseño de ensayo común emite luz cuando hay una interacción, donde la intensidad de la luz depende de la fuerza de la interacción.

DOLOR se refiere a compuestos que a menudo aparecen como falsos positivos durante el proceso de selección. Debido a ciertas características de estas moléculas, pueden interactuar con un objetivo de forma no específica o inesperada. Algunos incluso pueden reaccionar químicamente con el objetivo. Entonces, si bien PAINS puede aparecer como un éxito en una pantalla, no significa necesariamente que realmente hagan lo que los investigadores esperaban que hicieran. Los peores infractores comunes incluyen compuestos como quinonas, catecoles y rodaninas.

Hay varias formas en que PAINS engaña a los bioensayos.

Algunos DOLOR tienen propiedades que hacen que emitan luz (o fluorescencia) bajo ciertas condiciones. Dado que muchos bioensayos detectan la luz como una señal de acierto, esto puede confundir la lectura del ensayo y dar como resultado un falso positivo.

Otros PAINS pueden actuar como cicladores redox en bioensayos, produciendo peróxido de hidrógeno que puede bloquear el objetivo y malinterpretarse como un golpe.

De manera similar, algunos DOLOR forman agregados coloidales, grupos de moléculas que interfieren con el objetivo de interés absorbiéndolo o modificando la estructura molecular. En casos raros, estos grupos pueden incluso provocar una interacción deseada con el objetivo de interés debido a su gran tamaño.

Las trazas de impurezas que quedan de la fabricación también pueden provocar una respuesta de DOLOR.

Para complicar aún más las cosas, debido a que DOLOR reacciona con objetivos mucho más fuertes que la mayoría de los compuestos que son verdaderos candidatos a fármacos, DOLOR aparece a menudo como los éxitos más prometedores en la detección.

¿Qué se puede hacer con los DOLORES?

Se estima que del 5% al ​​12% de los compuestos en las bibliotecas de detección que las instituciones académicas utilizan para el descubrimiento de fármacos consisten en DOLOR. Los científicos engañados por un falso positivo pueden perder un tiempo considerable si intentan convertir estos compuestos en fármacos utilizables.

Desde que los investigadores se dieron cuenta de la existencia de DOLOR, los químicos médicos han identificado a los delincuentes frecuentes y han eliminado activamente estos compuestos de las bibliotecas de detección. Sin embargo, algunos compuestos siempre pasarán desapercibidos. En última instancia, depende del investigador identificar y descartar estos DOLORES cuando aparecen como falsos positivos.

Hay algunas cosas que los investigadores pueden hacer para filtrar los DOLORES. En algunos casos, la inspección visual de los compuestos en busca de similitudes estructurales con otros DOLOR conocidos puede ser suficiente. Para otros casos, son necesarios experimentos adicionales para eliminar los falsos positivos.

La prueba de la presencia de peróxido de hidrógeno, por ejemplo, puede ayudar a identificar los cicladores redox. Asimismo, agregar detergentes puede ayudar a romper los agregados coloidales. Y los bioensayos que no utilizan la detección de luz para registrar aciertos pueden eludir los DOLORES que emiten luz.

Incluso el químico médico más experimentado debe ser consciente de los peligros de estos falsos positivos. Tomar medidas para garantizar que estos tipos de compuestos no lleguen a la siguiente etapa del descubrimiento de fármacos puede evitar la pérdida de tiempo y esfuerzo y, en última instancia, conducir a un proceso de descubrimiento de fármacos más eficiente y rentable. + Explora más

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Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.