Los expertos en investigación biomédica piden un mejor uso de las sondas químicas para mejorar nuestra comprensión de la función de las proteínas y los cimientos en los que se basan gran parte del descubrimiento y desarrollo de fármacos modernos.

En una entrevista en Nature Communications , el Profesor Paul Workman, Profesor Harrap de Farmacología y Terapéutica en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, y la Profesora Cheryl Arrowsmith, Científica Jefe de los laboratorios de Toronto del Consorcio de Genómica Estructural (SGC) y Profesora de Biofísica Médica en la Universidad de Toronto, describen el problemas clave que utilizan sondas químicas en la investigación biomédica, y destaca nuevos proyectos para aumentar el número y la calidad de las herramientas químicas disponibles para los investigadores.

Las sondas químicas son pequeñas moléculas que se utilizan para probar la actividad de una proteína en una célula, a menudo inhibiéndola.

Orientación de expertos sobre sondas químicas

Uno de los proyectos discutidos es una versión nueva y mejorada de un recurso en línea fácil de usar para sondas químicas. El portal de sondas químicas, relanzado en 2021, se basa en la revisión de expertos realizada por una comunidad internacional de 200 investigadores en biología química, química y farmacología, y está respaldado por análisis de big data.

El Portal tiene como objetivo abordar un problema central en la investigación biomédica fomentando el uso en experimentos de laboratorio de sondas químicas mejor elegidas y de mayor calidad:las herramientas moleculares, generalmente inhibidores de proteínas, que facilitan la comprensión de los procesos biológicos y que son importantes para respaldar las conclusiones de la investigación.

Una sonda para cada proteína

Target 2035 es una iniciativa de la comunidad de investigación para acelerar el desarrollo de una sonda química para cada proteína del proteoma humano para 2035. Dirigida por el SGC, Target 2035 reúne a científicos de diversas áreas de descubrimiento de fármacos, incluidos bioquímicos, biólogos estructurales, químicos médicos y científicos de ensayos. y químicos computacionales.

Con un enfoque en la ciencia abierta y colaborativa y las nuevas tecnologías, Target 2035 tiene como objetivo acelerar el desarrollo de nuevas sondas químicas de alta calidad para el 90 % de las proteínas humanas que aún no se han estudiado para el descubrimiento de fármacos potenciales.

Potentes herramientas para la investigación biomédica

Las pruebas químicas son herramientas poderosas que se utilizan de forma rutinaria para descubrir cómo las proteínas individuales están involucradas en la salud y la enfermedad, incluido el cáncer, la demencia y, recientemente, el COVID-19, y en última instancia conducen al descubrimiento de nuevos medicamentos.

Pero la calidad de estos reactivos varía mucho y el uso de herramientas subóptimas en la investigación está muy extendido. El uso de compuestos pobres o mal seleccionados como herramientas puede producir resultados engañosos.

Un mejor uso de las sondas químicas también podría ahorrar miles de millones de libras al sector de la investigación biomédica, al garantizar que se desarrollen nuevas terapias para enfermedades a partir de una comprensión mejor y más sólida de sus efectos biológicos y, por lo tanto, es menos probable que fracasen en costosos ensayos clínicos.

Proporcionar información experta rápidamente

Desarrollado por científicos del ICR con el apoyo de organismos como SGC, Wellcome y Cancer Research UK, el nuevo Portal de sondas químicas tiene como objetivo fomentar la selección y el uso generalizados de las sondas químicas de alta calidad más adecuadas, en particular dentro de la comunidad académica de biología. .

Una de las principales actualizaciones de la iteración anterior del Portal es un nuevo proceso para filtrar conjuntos de datos masivos, recomendando compuestos interesantes para considerar como sondas para análisis de expertos posteriores.

Los investigadores de todo el mundo académico y de la industria también pueden enviar herramientas prometedoras al Portal, que serán revisadas por un panel ampliado de casi 200 expertos antes de que la información se publique de forma gratuita para los investigadores de todo el mundo.

Expandiendo y mejorando los datos

Otras actualizaciones importantes del Portal incluyen información y opiniones de expertos sobre cientos de nuevas herramientas químicas.

Incluyen inhibidores de proteínas que antes se consideraban en gran medida no susceptibles de tratamiento, como KRAS, agonistas de moléculas receptoras de la superficie celular, GPCR, incluido el receptor de serotonina HTR2A, así como nuevas herramientas químicas como PROTAC y pegamentos moleculares, moléculas funcionales duales que guían las proteínas hacia el sistema de degradación celular para ser descompuesto.

Solo en el último año, la cantidad de sondas enumeradas en el Portal aumentó en un 60% a 520. Se agregaron cientos de nuevos objetivos de proteínas, aumentando la variedad de herramientas que los investigadores pueden usar y ampliando el impacto en diferentes áreas de investigación. incluyendo neurología e inmunología.

Las fuentes de datos incluyen canSAR del ICR, el recurso público de descubrimiento de fármacos contra el cáncer más grande del mundo, y Probe Miner, un recurso comunitario líder para la evaluación de sondas químicas basadas en datos de química médica a gran escala.

El canSAR habilitado con inteligencia artificial contiene datos sobre 500 000 estructuras de proteínas y tres millones de cavidades en la superficie de casi 110 000 macromoléculas, todas anotadas y seleccionadas para que los algoritmos de aprendizaje automático puedan analizar fácilmente los datos, así como datos clínicos y de otro tipo.

Probe Miner ha evaluado más de 1,8 millones de moléculas pequeñas por su potencial para actuar como sondas químicas frente a 2200 proteínas dianas humanas.

Estableciendo bases sólidas para la investigación

El Dr. Albert Antolin, ICR Fellow y Junior Team Leader en el ICR, y uno de los investigadores principales en el Portal de sondas químicas, dijo:"El Portal de sondas químicas tiene una serie de nuevas actualizaciones que incluyen información detallada sobre cientos de nuevas moléculas, un uso más eficiente de big data y, lo que es más importante, apoyo renovado de cientos de expertos internacionales líderes en el mejor uso de las sondas químicas en la investigación.

"El portal brinda toda la información clave para respaldar la selección de sondas químicas de una manera fácil de usar. Ayuda a guiar el uso de sondas químicas en miles de experimentos, sentando bases más sólidas para la investigación fundamental y el descubrimiento de fármacos en una amplia variedad de enfermedades, incluido el cáncer".

El profesor Paul Workman, profesor Harrap de Farmacología y Terapéutica en el ICR y director ejecutivo del Portal de sondas químicas, dijo:

"La selección y el uso incorrectos de sondas químicas están muy extendidos en la investigación biomédica y, lamentablemente, conducen a conclusiones erróneas o engañosas a partir de los resultados de los experimentos. En casos extremos, puede descarrilar el descubrimiento de fármacos y los ensayos clínicos y generar un desperdicio innecesario. de cientos de millones de libras de financiación para la investigación.

"Con el Portal de sondas químicas y su estrecha interacción con la iniciativa Target 2035, nuestro objetivo es brindar a la comunidad investigadora un recurso accesible, respaldado por los mejores datos y expertos líderes mundiales en el uso de las mejores sondas químicas para el estudio. de proteínas particulares. Los nuevos desarrollos en el Portal ahora mejorarán aún más la selección y el uso de las mejores herramientas disponibles para la investigación experimental y, por lo tanto, aumentarán la calidad y la solidez de la investigación biomédica". + Explora más

Combinar recursos de sondas químicas para optimizar la investigación biomédica, instan los científicos