Un estudio publicado en Pharmacological Research revela la estructura molecular oligomérica del complejo MOR-Gal1R, un componente presente en el cerebro que está involucrado en los efectos analgésicos y adictivos de ciertos opioides. El estudio cuenta con la participación de los expertos Vicent Casadó, Estefanía Moreno y Verònica Casadó-Anguera, del Grupo de Investigación en Neurofarmacología Molecular de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).

El estudio está coordinado por los expertos Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, Estados Unidos) y Sergi Ferré (Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, NIH, Estados Unidos). El estudio, basado en el uso de modelos celulares y técnicas biofísicas, bioquímicas y farmacológicas punteras (microscopía de fluorescencia de reflexión interna total, TIRF), ha sido distinguido por su interés científico en la web del Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas de los NIH.

Receptores, macroestructuras y actividad farmacológica

Los receptores Gal1R y MOR pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) que intervienen en la transducción de diferentes señales celulares y el control de funciones celulares esenciales. Estas estructuras pueden formar dímeros, homodímeros o heterodímeros, que determinan propiedades funcionales y farmacológicas diferentes a las de los componentes individuales.

El estudio muestra diferentes evidencias in vitro que revelan la preferencia de los receptores Gal1R y MOR para formar complejos homodiméricos (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) en cultivos celulares cuando se expresan por separado. Cuando se expresan juntos, los complejos tetraméricos (heterotetrámeros) están formados por homodímeros de ambos receptores (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).

“Esta estructura heterotetramérica es aún más compleja porque cuando los homodímeros de ambos receptores se unen para formar el macrocomplejo MOR-MOR, la interacción y señalización correspondiente se mantiene por medio de su proteína G característica (la proteína G inhibidora de la adenilato ciclasa o Gi), dice Vicent Casadó, miembro del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular y del IBUB.

"Sin embargo, Gal1R-Gal1R intercambia su proteína G inhibitoria característica por la proteína G (Gs) estimulante de la adenilil ciclasa. Este complejo oligomérico de orden superior contiene más de 10 subunidades proteicas considerando los cuatro receptores, las dos proteínas G heterotriméricas y la adenilil enzima ciclasa sobre la que actúan ambas proteínas G para regular al alza o a la baja los niveles intracelulares del mensajero AMP cíclico”, añade el experto. Determinar las características moleculares de esta macroestructura explicaría el mecanismo molecular por el cual el neuropéptido galanina —que tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras— provoca una disminución de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens inducida por opioides, tal y como describe el mismo equipo (Revista de Neurociencia , 2016).

“Esto sería posible porque cuando el ligando Gal1R se une al heterómero, activa la proteína Gs, que interactúa con la misma adenilil ciclasa que fue inhibida por la proteína Gi activada por MOR, por lo que contrarresta los efectos secundarios que tienen los ligandos opioides en activando los receptores MOR en la zona tegmental ventral”, afirma la investigadora Estefanía Moreno, miembro del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular del IBUB.

Búsqueda de nuevas drogas no adictivas

En estudios anteriores, el equipo de la Facultad de Biología y el IBUB ya habían demostrado que la mayor proporción de efectos analgésicos y no eufóricos de la administración de metadona hacen de este compuesto la opción no adictiva más indicada para el tratamiento del dolor crónico (Revista de Investigación Clínica , 2019). Esto podría explicarse por el hecho de que la metadona actúa preferentemente sobre los receptores MOR cuando estos no forman heterómeros con los receptores Gal1R, por lo que su efecto es principalmente periférico.

“Ahora, conocer esta macroestructura tetramérica del complejo receptor —además de las capacidades diferenciales de los ligandos opioides para activar MOR en función de la formación de complejos oligoméricos con otros receptores— facilitará el diseño futuro de fármacos opioides que puedan unirse con mayor afinidad o puede unirse más eficazmente a las vías de señal con los homodímeros del receptor opioide mu que con los heterotetrámeros MOR-Gal1R”, apunta la investigadora Verònica Casadó-Anguera.

En concreto, se trataría de fármacos receptores µ-opioides capaces de discriminar entre homodímeros de estos compuestos y sus heterotetrámeros con receptores de galanina. “También es posible diseñar una estrategia que combine ligandos opioides con ligandos Gal1R que se unan al heterotetrámero e inhiban la activación del sistema dopaminérgico y, por tanto, la adicción. Así, se espera que estas terapias tengan un mayor efecto analgésico y menos adictivo actividad", concluyó el equipo de investigación. + Explora más

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