La resistencia a los antibióticos es una de las amenazas para la salud pública más urgentes del mundo. Solo en los Estados Unidos decenas de miles de muertes se producen cada año por cepas de bacterias comunes resistentes a los medicamentos, como Staphylococcus aureus y Enterococcus faecium, que puede causar infecciones intrahospitalarias prácticamente intratables. Peligrosamente, se están desarrollando pocas clases nuevas de antibióticos para combatir infecciones que se han vuelto resistentes a los tratamientos tradicionales, y llevar al mercado cualquier medicamento nuevo podría llevar décadas.

Los investigadores de la UC San Francisco están abordando la resistencia a los antibióticos utilizando un enfoque diferente:rediseñando las moléculas de antibióticos existentes para evadir los mecanismos de resistencia de una bacteria. Al diseñar un conjunto de piezas de LEGO moleculares que se pueden alterar y unir para formar moléculas más grandes, los investigadores han creado lo que esperan sea la primera de muchas "reconstrucciones" de medicamentos que habían sido archivados debido a la resistencia a los antibióticos. La investigación fue publicada el 23 de septiembre de 2020, en Naturaleza.

"El objetivo es revivir clases de fármacos que no han podido alcanzar su máximo potencial, especialmente aquellos que ya han demostrado ser seguros en humanos, "dijo Ian Seiple, Doctor., profesor asistente en el Departamento de Química Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la UCSF y en el Instituto de Investigación Cardiovascular (CVRI), y autor principal del artículo. "Si podemos hacer eso, elimina la necesidad de crear continuamente nuevas clases de medicamentos que puedan superar a las bacterias resistentes. Rediseñar los medicamentos existentes podría ser una herramienta vital en este esfuerzo ".

En el trabajo descrito en el nuevo Naturaleza papel, Seiple y su colaborador James Fraser, Doctor. profesor del Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas de la Facultad de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la UCSF, han demostrado este enfoque con una clase de antibióticos llamados estreptograminas. Hasta hace poco, estreptograminas fueron muy eficaces contra las infecciones por S. aureus, hasta que las bacterias desarrollaron un inteligente mecanismo de resistencia.

Las estreptograminas inhabilitan a las bacterias engullendo las obras en el ribosoma bacteriano, haciendo imposible que las bacterias produzcan proteínas. Pero las bacterias resistentes a las estreptograminas producen proteínas llamadas acetiltransferasas de virginiamicina (Vats), que reconocen estos antibióticos cuando entran en la célula bacteriana. Los Vats toman la droga y la desactivan químicamente antes de que pueda unirse al ribosoma. haciéndolo inútil.

Estreptograminas, como la mayoría de los otros antibióticos, derivan de compuestos antibióticos naturales producidos por otros organismos (generalmente bacterias) que luego se modifican para optimizar su desempeño en el cuerpo humano. Seiple pensó que también debe haber una forma de realizar más cambios en la molécula del fármaco que le permitiría evadir la captura por parte de las proteínas Vat.

Seiple se propuso construir nuevas estreptograminas desde cero, en lugar de modificar las estructuras existentes. Para facilitar el proceso de construcción, Qi Li, Doctor., becario postdoctoral en el laboratorio de Seiple y co-primer autor del artículo, creó siete módulos moleculares que se pueden modificar según sea necesario para construir un conjunto de variaciones en la molécula de estreptogramina.

"Este sistema nos permite manipular los componentes básicos de formas que no serían posibles en la naturaleza, ", dijo Seiple." Nos da una ruta eficiente para rediseñar estas moléculas desde cero, y tenemos mucha más libertad para ser creativos con la forma en que modificamos las estructuras ".

Una vez que Seiple y Li tuvieron sus bloques de construcción, el siguiente paso fue obtener una visión a nivel molecular de la química involucrada para comprender mejor cómo modificar y reconstruir esos LEGO moleculares.

Para eso, Seiple se asoció con Fraser, que se especializa en la creación de modelos visuales de moléculas biológicas.

"La contribución de mi laboratorio fue decir:'Ahora que tienes las siete piezas, ¿Cuál de ellos deberíamos modificar y de qué manera? '", dijo Fraser. cuyo trabajo en el proyecto fue apoyado por el Premio a la Innovación Sanghvi-Agarwal inaugural.

Para obtener respuestas a esa pregunta, Jenna Pellegrino, estudiante de posgrado en Fraser Group y coautor del artículo, utilizó dos técnicas complementarias, microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X, para crear imágenes tridimensionales de la droga con una resolución casi atómica, así como su objetivo el ribosoma bacteriano, y su némesis, la proteína Vat.

Usando los modelos, Li, Pellegrino, Seiple, y Fraser pudo ver qué partes de la molécula de estreptogramina son esenciales para la función del antibiótico. Luego, Li tuvo la libertad de jugar con las regiones no esenciales de la droga para encontrar modificaciones que impidieran que Vats interactuara con la droga mientras le permitían unirse a sus objetivos ribosómicos y deshabilitar la bacteria.

El equipo descubrió que dos de los siete bloques de construcción parecían ofrecer sitios potencialmente interesantes para modificaciones. Hicieron variaciones del medicamento que contenía ajustes en esas regiones y encontraron que estas variaciones tenían actividad en docenas de cepas de bacterias patógenas. Los investigadores también probaron su candidato más prometedor contra S. aureus resistente a estreptogramina en ratones infectados. y descubrió que era más de 10 veces más eficaz que otros antibióticos estreptogramínicos.

Seiple señala que el conocimiento adquirido a través de estos experimentos colaborativos se puede aplicar a la modificación de muchos otros antibióticos.

"Aprendimos sobre los mecanismos que utilizan otras clases de antibióticos para unirse al mismo objetivo, ", dijo." Además, establecimos un flujo de trabajo para utilizar la química para superar la resistencia a los antibióticos que no han alcanzado su potencial ".

Seiple continuará refinando estas estreptograminas sintéticas y luego espera trasladar el trabajo al sector privado, donde los antibióticos rediseñados podrían desarrollarse y probarse aún más en ensayos en humanos. Él y Fraser planean continuar trabajando juntos para revivir otros antibióticos que se han dejado de lado debido a la resistencia microbiana. perfeccionar un conjunto de herramientas que pueden ayudar a los investigadores a estar un paso por delante de la evolución bacteriana.

"Es una carrera armamentista interminable con bacterias, ", dijo Fraser." Pero al estudiar las estructuras involucradas, antes de que surja la resistencia, podemos tener una idea de cuáles serán los posibles mecanismos de resistencia. Esa información será una guía para fabricar antibióticos a los que las bacterias no puedan resistir ".