El químico de la Universidad de Stanford Paul Wender y sus colegas están trabajando para mejorar los tratamientos para el cáncer, VIH y Alzheimer, y están apostando a que un monótono, invertebrados marinos maleza es el medio para lograr ese fin. Se han centrado en este organismo aparentemente sin complicaciones, llamado Bugula neritina , porque coopera con un error en su intestino para producir briostatina (específicamente, briostatina-1), una molécula que puede manipular la actividad celular de formas cruciales y controlables.

Frente a la disminución de los suministros naturales, el laboratorio de Wender produjo briostatina sintética en 2017. Ahora, Están desarrollando un conjunto de análogos sintéticos relacionados mientras continúan explorando los múltiples usos de la briostatina para tratamientos médicos. como la inmunoterapia mejorada contra el cáncer y la erradicación del VIH / SIDA.

"Si buscas lo suficiente, algun lado, en algún lugar, de alguna manera vas a encontrar una solución a un problema que originalmente parecía imposible, y nuestro trabajo con briostatina nos ha llevado a ese tipo de momentos muchas veces, "dijo Wender, quien es el profesor de química Francis W. Bergstrom. "Lo que tenemos ahora son resultados bastante notables que, con suerte, impulsarán los ensayos clínicos. Creo que esta investigación ejemplifica cuánto beneficio científico y social se puede derivar de la educación superior y la investigación".

En un artículo publicado el 20 de abril en Comunicaciones de la naturaleza , investigadores del laboratorio Wender y los laboratorios de Jerome Zack y Matthew Marsden en la Universidad de California, Los Ángeles describen las primeras formas sintéticas de briostatina que son sutilmente diferentes de la molécula natural, llamadas "análogos cercanos". Las pruebas de estos 18 análogos en células cancerosas humanas cultivadas en laboratorio indicaron que muchas podrían aumentar la efectividad de las terapias celulares a un nivel similar o mejor que la briostatina. abriendo la puerta a la optimización específica de la enfermedad.

En un segundo estudio, publicado el 27 de abril en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias , los mismos investigadores colaboraron con Tae-Wook Chun en los Institutos Nacionales de Salud para modificar la briostatina en un profármaco que puede pagar el fármaco activo y su efecto medicinal con el tiempo. Se encontró que este profármaco era significativamente más eficaz y mejor tolerado que la briostatina en modelos animales y células infectadas de individuos VIH positivos. El mismo éxito en humanos significaría una reducción en la frecuencia del tratamiento y los efectos secundarios de los medicamentos para los pacientes con VIH.

Más precioso que el oro

En 1968, El naturalista Jack Rudloe proporcionó al Instituto Nacional del Cáncer la primera muestra de Bugula neritina . Posteriormente, los científicos procesaron 14 toneladas del invertebrado, solo para producir solo 18 gramos de briostatina. Eso hace que la briostatina sea casi 350, 000 veces más valioso que el oro (a precios actuales).

Los científicos continúan interesados ​​en este material escaso porque los medicamentos basados ​​en briostatina tienen el potencial de hacer que las terapias celulares y de combinación de vanguardia existentes sean más efectivas para una diversidad más amplia de personas y enfermedades. La briostatina y sus análogos también podrían servir como tratamientos por sí solos.

Las emocionantes perspectivas de la briostatina provienen de su capacidad para alterar las vías de señalización en las células para promover o bloquear genes involucrados en la producción de proteínas. Y puede realizar estos cambios de varias formas diferentes que podrían ser útiles para una amplia gama de aplicaciones médicas. En el caso del cáncer y el VIH, el aumento de ciertas proteínas mejora los tratamientos farmacológicos al mejorar la capacidad del sistema inmunológico para identificar posibles dianas farmacológicas (antígenos) en las células infectadas. Otros cambios en la expresión de proteínas iniciados por briostatina pueden reducir los síntomas de otras enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y X frágil.

Intentos de aumentar las reservas de briostatina mediante una mayor recolección, la acuicultura y la biosíntesis no han tenido éxito. Luego, en 2017, el laboratorio de Wender describió una nueva forma de crear briostatina sintética en 29 pasos, la mitad que la única otra ruta sintética. Pero incluso con el nuevo proceso, pudieron aumentar el stock de la preciosa molécula en solo 2 gramos, o suficiente para tratar alrededor de 2, 000 pacientes, basado en ensayos clínicos actuales.

Afortunadamente, el equipo ha podido utilizar su reserva adicional para desarrollar nuevas versiones de briostatina en un tiempo notablemente corto, y ahora están trabajando para ampliar su proceso de fabricación.

"Si todavía tuviéramos que recolectar briostatina del océano, no hubiéramos tenido suficiente para realizar estos estudios, "dijo Nancy Benner, investigador postdoctoral en el laboratorio Wender y coautor principal del PNAS papel. "Realmente abrió las puertas para la optimización de diferentes formas sintéticas de briostatina".

Muchos caminos hacia adelante

Bryostatin no evolucionó para tratar enfermedades humanas, lo que motiva esfuerzos para optimizarlo para tal fin. Estos investigadores han producido análogos de briostatina que son más efectivos y mejor tolerados que el producto natural. dos elevados objetivos "sobre los que se ha debatido en los vestíbulos de los hoteles desde el comienzo de la era de la briostatina, "dijo Wender, quien es el autor principal de ambos artículos. Dado el número de vías biológicas en las que influye la briostatina, Se espera que su potencial clínico solo crezca ahora que la briostatina sintética y sus análogos están disponibles.

Basado en la exitosa producción y prueba de los análogos descritos en el Comunicaciones de la naturaleza estudio, Wender y su equipo confían cada vez más en que comprenden bien cómo utilizar mejor su valioso recurso.

"Si fueras parte del equipo que pasó años acumulando toda la briostatina sintética, realmente aprecias lo valioso que es y eres muy sensible a no intentar perder nada de eso, "dijo Clayton Hardman, estudiante de posgrado en el laboratorio de Wender y autor principal del Comunicaciones de la naturaleza papel. "Incluso haciendo químicas de rutina, mis manos estaban un poco temblorosas el primer par de veces que hice esas reacciones ".

Los equipos PNAS El documento también señala formas efectivas de administrar medicamentos a base de briostatina a los pacientes. El método de liberación retardada que diseñaron para la briostatina algún día podría conducir a tratamientos mejorados que eviten tiempos de administración prolongados. lo que beneficiaría tanto a los pacientes como a los médicos.

Considerados juntos, Los dos artículos marcan el comienzo de emocionantes rutas de investigación que abrirán nuevas oportunidades en los próximos meses y años. dicen los investigadores. Ya están planeando diseñar e investigar más a fondo los análogos de briostatina y los métodos de administración, mientras empuja los clientes potenciales más prometedores hacia el mundo real, aplicaciones clínicas.

"En ambos estudios, estamos aplicando principios de diseño y química para resolver grandes problemas, "dijo Jack Sloane, un ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Wender que es coautor principal de la PNAS artículo y coautor del Comunicaciones de la naturaleza papel. "La química es una ciencia fundamental que parece muy esotérica cuando se aprende por primera vez, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."