Usando microscopía crioelectrónica, El laboratorio de Furukawa compiló una imagen en 3D que detalla la disposición exacta de las proteínas que dan forma a cada poro CALHM. En la foto:CALHM1 visto desde el lateral, desde el exterior de la célula (extracelular), y desde el interior de la célula (citoplasma). Crédito:Laboratorio Furukawa / CSHL, 2020
Muchas celdas están cubiertas de misteriosos agujeros grandes, poros que se han asociado con el sentido del gusto, así como con la enfermedad de Alzheimer, depresión, e incluso asma. Conocer la estructura de estos diversos agujeros ayudará a los investigadores a comprender mejor esta gama de asociaciones y proporcionará un plan para desarrollar nuevas terapias.
"Uno de los más recientes de estos 'agujeros grandes' se llama moduladores de la homeostasis del calcio (CALHM), ", dijo Furukawa, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor." Básicamente son poros en la superficie de algunas células, como las neuronas, "que permiten que varias moléculas entren y salgan de la célula.
Como se describió recientemente en Naturaleza Biología Molecular y Estructural , Los investigadores del laboratorio de Furukawa mostraron la estructura detallada de dos CALHM y cómo funcionan.
"Si tiene grandes agujeros en las celdas, pensarías que las células se abrirían o encogerían, "dijo Johanna Syrjanen, un investigador postdoctoral que ayudó a dirigir la investigación. Sin embargo, ella añadió, las células con poros que funcionan "permanecen felizmente como están".
Eso sugiere que estos poros son importantes para mantener la salud celular. Para investigar esto, los investigadores estudiaron dos tipos de poros. El poro CALHM1 está involucrado en la detección de sabores amargos o dulces, e incluso ese sabroso quinto sabor conocido como umami. Este poro también participa en el control de las vías respiratorias de los pulmones, lo que lo implica en el asma. Adicionalmente, Las mutaciones en los genes que dan forma a CALHM1 se han asociado con la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores también estudiaron otro poro, CALHM2 que podría estar involucrado en la depresión. Para su sorpresa, encontraron que CALHM2 tiene un tamaño de poro mucho mayor en comparación con CALHM1.
Después de obtener información estructural crucial del laboratorio de Furukawa en CSHL, El laboratorio de Stephen Tucker en la Universidad de Oxford realizó simulaciones para comprender cómo los poros mantienen las cosas dentro de una celda con agujeros tan grandes como CALHM2. Descubrieron ácidos grasos dentro del poro de CALHM que funcionan como una membrana. Crédito:Laboratorio Furukawa / CSHL y S. Rao &S. J. Tucker
"Es de suponer que la apertura y el cierre de estos poros están estrictamente regulados de alguna manera, ", dijo Syrjanen. Esta apertura y cierre podría ser clave para la forma en que los poros influyen en el sabor o se asocian con enfermedades. Para darle sentido a esto, "primero tenemos que poder visualizarlos y utilizar esa información como guía para experimentos posteriores, " Ella explicó.
Para visualizar la estructura de CALHM1 y CALHM2, El laboratorio de Furukawa utilizó microscopía crioelectrónica, que dispara un electrón potente a través de una muestra congelada rápidamente para obtener imágenes. Luego componen cuidadosamente las imágenes en varias orientaciones en un modelo 3-D que resalta los detalles finitos de la estructura de cada poro.
"Hemos proporcionado a la ciencia el primer plano de estos poros para diseñar compuestos terapéuticos, ", dijo Furukawa." La esperanza es que tales compuestos puedan ser efectivos en el tratamiento de enfermedades y trastornos como el Alzheimer y la depresión, y potencialmente en el asma ".
