El equipo de investigación del Laboratorio Estatal Clave de Biología Química y Descubrimiento de Fármacos del Departamento de Biología Aplicada y Tecnología Química (ABCT) de PolyU desarrolla "Nusbiarylins", una nueva clase de antibióticos candidatos para luchar contra las superbacterias. El equipo de investigación está dirigido por el Dr. MA Cong. Crédito:ResearchSEA
Las nuevas moléculas pequeñas, basado en un nuevo objetivo, nueva estructura química y nuevo mecanismo antimicrobiano, son diferentes a los de los antibióticos existentes. Los nuevos candidatos a fármacos demuestran una capacidad mucho más eficaz para inhibir el crecimiento bacteriano que los antibióticos de uso común. pero sin toxicidad para las células humanas.
La resistencia a los medicamentos ha sido declarada como una de las mayores amenazas para la salud mundial en 2019 por la Organización Mundial de la Salud. con MRSA convirtiéndose en una de las preocupaciones más serias. Hong Kong no puede librarse del agravamiento del flagelo de MRSA. En 2018, había 1, 218 casos notificados de MRSA asociado a la comunidad (CA-MRSA), o siete veces la cifra en 2007, el año en que la enfermedad pasó a ser de declaración obligatoria en Hong Kong. A partir de agosto de este año, ya se notificaron 839 casos. A pesar de las enormes inversiones en investigación y desarrollo farmacéuticos en todo el mundo, la búsqueda de nuevos antibióticos no ha mostrado ningún progreso desde mediados de la década de 1980.
El desarrollo de "Nusbiarylins, "una nueva clase de agentes antimicrobianos, por el equipo de investigación del Laboratorio Estatal Clave de Biología Química y Descubrimiento de Fármacos del Departamento de Biología Aplicada y Tecnología Química de PolyU (ABCT), es, por tanto, un gran avance en la batalla contra las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos. El equipo interdisciplinario, dirigido por el Dr. MA Cong, Profesor asistente en ABCT, se compone de expertos tanto de PolyU como de la Facultad de Medicina de la Universidad China de Hong Kong.
"Nuestra investigación se encuentra ahora en la etapa de estudios con animales, Realización de estudios de modelos infecciosos y estudios farmacocinéticos. Estos son los pasos críticos que preceden a los ensayos clínicos en humanos para el desarrollo de fármacos. En este momento, Hay muy pocos estudios relacionados con los antibióticos que puedan completar esta etapa en todo el mundo. Nuestros hallazgos hasta ahora son muy prometedores. Creemos que más estudios sobre estos compuestos contribuirán a una nueva era de descubrimiento de antibióticos, contribuyendo a la lucha contra las superbacterias, "dijo el Dr. Ma.
Se identifica un nuevo objetivo mediante un mecanismo antimicrobiano innovador
La mayoría de los antibióticos actualmente en el mercado luchan contra las bacterias al interrumpir su síntesis de ADN o funciones proteicas. El innovador mecanismo antimicrobiano desarrollado por el equipo de PolyU se centra en inhibir la interacción entre dos proteínas, NusB y NusE, que es crucial para la síntesis de ARN ribosómico bacteriano (ARNr). Al diseñar moléculas pequeñas para interrumpir la interacción NusB-NusE, De este modo se puede frenar la proliferación de células bacterianas.
El equipo desarrolló un modelo basado en la estructura de NusB y NusE, y aplicó el cribado asistido por computadora a la pantalla alrededor de 5, 000 compuestos de moléculas pequeñas con propiedades similares a las de los fármacos para explorar en busca de inhibidores de la interacción NusB-NusE. Los compuestos preseleccionados se sometieron a pruebas para determinar la actividad antimicrobiana contra diferentes cepas de MRSA. Un compuesto, (E) -2 - {[(3-etinilfenil) imino] metil} -4-nitrofenol (en adelante denominado MC4), se identificó que tiene una capacidad antibacteriana mucho más eficaz que los antibióticos de uso común. La concentración mínima inhibitoria (nota:MIC denota la concentración más baja de una sustancia química / fármaco para prevenir el crecimiento bacteriano) de MC4 para algunas cepas de MRSA es tan baja como 8 μg / mL, en comparación con los MIC de> 64 μg / mL demostrado por dos antibióticos en el mercado, oxacilina y gentamicina.
La prueba de MC4 en células de pulmón y piel humanas (las infecciones causadas por MRSA a menudo ocurren en estos tejidos) no indicó toxicidad significativa. El hecho de que NusB y NusE existan solo en bacterias y no en células humanas también ha abordado la preocupación por la toxicidad.
"Nusbiarylins":una nueva clase de antibióticos candidatos
El equipo de investigación ha modificado estructuralmente el MC4 para optimizarlo, y hasta ahora se han sintetizado 167 análogos. La nueva clase de compuestos se denomina "Nusbiarylins" (basándose en su proteína objetivo "NusB" y su estructura "biaril"). La prueba de laboratorio de Nusbiarylins contra un panel de cepas de MRSA demostró su actividad antibacteriana constante, algunos con MIC tan baja como 0.125 μg / mL, mucho mejor que los antibióticos de uso común, incluida la vancomicina con una CIM de 1 μg / ml, que está etiquetada como el fármaco antibiótico de "último recurso" en los Estados Unidos.
Otros estudios preclínicos sobre las propiedades farmacológicas in vitro de las nusbiarylins en células humanas indicaron que los compuestos:
