Para que un fármaco intervenga en células u órganos enteros que no se comportan normalmente, primero debe unirse a receptores de proteínas específicos en las membranas celulares. Los receptores pueden cambiar su estructura molecular de muchas formas durante la unión, y solo la estructura correcta "desbloqueará" el efecto terapéutico del fármaco.

Ahora, Un nuevo método para evaluar las acciones de los medicamentos comparándolos con sus receptores proteicos únicos tiene el potencial de acelerar enormemente el desarrollo de medicamentos y disminuir el número de ensayos de medicamentos que fracasan durante los ensayos clínicos.

El método, desarrollado por equipos de investigación de la Universidad de Wisconsin-Milwaukee y la Universidad de Glasgow, reduce el tiempo y el trabajo de encontrar los receptores de proteínas "con la respuesta correcta" a los candidatos a fármacos en varios órdenes de magnitud.

"Abre un enorme campo de juego para encontrar objetivos de drogas y estratificación de drogas, "dijo Valerica Raicu, Profesor de física de la UW-Milwaukee. "Con este método, podemos caracterizar cómo cada receptor responde de manera diferente a varios candidatos a fármacos ".

El estudio aparece hoy en la revista Métodos de la naturaleza .

El método de los investigadores rastrea un proceso químico llamado oligomerización que ocurre cuando un receptor existe como una sola subunidad, pero luego cambia a una estructura múltiple, un oligómero, en presencia del ligando (compuesto farmacológico), o viceversa.

"Solíamos pensar en estos receptores como binarios, "dijo Raicu, quién es el autor principal del artículo. "Fueron activados por el compuesto o no. Pero ahora estamos empezando a entender que, dependiendo del ligando, el mismo receptor puede producir muchas respuestas diferentes ".

Los investigadores probaron primero el método utilizando proteínas fluorescentes fusionadas producidas por el profesor asistente de la UW-Milwaukee, Ionel Popa. Luego validaron el método en un receptor para un factor de crecimiento donde el mal funcionamiento a menudo está relacionado con el cáncer:el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Activación del receptor, resultó en la generación de oligómeros más grandes, como se esperaba.

Luego, el equipo aplicó su método a un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), un grupo de proteínas que son el objetivo de una amplia gama de medicamentos.

El efecto de la asociación entre ligandos y receptores se demostró en cuestión de horas, en comparación con los meses que utilizan las tecnologías actuales.

"Este nuevo método de caracterizar las interacciones de las proteínas será importante en la estratificación de diferentes medicamentos que se dirigen al mismo receptor, "dijo Graeme Milligan, Cátedra Gardiner de Bioquímica en la Universidad de Glasgow. "Nos permitirá entender por qué algunos candidatos a fármacos son efectivos mientras que otros no lo son y pueden potencialmente aplicarse a diferentes clases de proteínas que son objetivos en el tratamiento de muchas enfermedades".

El laboratorio de Raicu utiliza imágenes basadas en fluorescencia para ver receptores de proteínas en estados oligoméricos bajo diversas condiciones ambientales. Usando microscopía de excitación de uno o dos fotones, los investigadores pueden producir una especie de hoja de ruta de los diversos tipos de oligómeros receptores de proteínas en ausencia o presencia de ligandos (o fármacos) que se unan a ellos.

Los investigadores obtienen imágenes de moléculas receptoras de proteínas colocando etiquetas fluorescentes. De esta manera, Los receptores de proteínas de una sola molécula emiten luz cuando pasan bajo un láser y se excitan. y esas ráfagas se graban con una cámara. Los oligómeros receptores emiten un estallido de luz más intenso y también se fotografían.

"Ahora puedes graficar la intensidad y el número de ráfagas, "dijo Raicu, "y ver cuántos están asociados en los oligómeros (qué tan grandes son) y dónde están en la muestra. Después de agregar el ligando, puede ver si promueve la asociación de moléculas individuales de proteínas receptoras en oligómeros, o la descomposición de oligómeros en los primeros ".