Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Kenneth Verstraete en la Unidad de Biología Estructural del Centro VIB-UGent para la Investigación de la Inflamación ha desentrañado la estructura tridimensional y el mecanismo molecular de la ATP citrato liasa (ACLY). Esta es una enzima metabólica central, una proteína que acelera las reacciones químicas, importante para la producción de ácidos grasos y colesterol en el hígado humano. Los hallazgos informados podrían ayudar a apuntar a ACLY en el cáncer y enfermedades metabólicas como la aterosclerosis. La estructura de ACLY también desenmascaró una relación evolutiva crucial que cambia radicalmente nuestra comprensión de los orígenes de la respiración celular.

Los organismos de todos los reinos de la vida dependen de manera crucial de una molécula llamada acetil-CoA que alimenta los procesos bioquímicos esenciales en las células. como la producción de ácidos grasos y colesterol. Sin embargo, acetil-CoA no siempre está disponible fácilmente. Para producirlo La enzima ATP citrato liasa (ACLY) necesita poner en marcha una secuencia de reacciones químicas que involucran a otras moléculas como el citrato y la coenzima A. Esto hace que ACLY sea un componente crítico para la fabricación celular de ácidos grasos y colesterol. que se han vuelto notorios en nuestra percepción de la dieta humana, y sin embargo son moléculas esenciales para la vida y la integridad celular. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación sobre el ciclo biosintético impulsado por ACLY y su importancia en muchas facetas de la fisiología y la enfermedad, la estructura tridimensional de ACLY y su función como fábrica biosintética seguía siendo muy poco conocida.

El estudio de noticias, realizado por el grupo de investigación coordinado por el profesor Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammation Research), ha logrado grandes avances en la comprensión de ACLY y las reacciones que regula. Aprender más sobre ACLY ha sido un gran desafío debido al tamaño y la naturaleza modular de esta enzima. Empleando un enfoque estructural integral que se benefició de fructíferas colaboraciones con equipos del EMBL (Hamburgo, Alemania) e ISB-CNRS (Grenoble, Francia), los investigadores de VIB pudieron determinar estructuras de alta resolución de las enzimas ACLY en diferentes dominios de la vida, incluidos los humanos. Estas colaboraciones internacionales continúan siendo cruciales para la investigación pionera. En palabras del profesor Savvas Savvides:"Este trabajo es el resultado de grandes esfuerzos de colaboración en el espíritu de la biología estructural integradora y se ha basado en enfoques de vanguardia y un acceso generoso a las instalaciones europeas de radiación de sincrotrón para estudios estructurales. "

Las instantáneas estructurales informadas mostraron que ACLY puede adoptar distintos estados estructurales como parte del mecanismo de reacción de varios pasos que conduce a la formación de acetil-CoA. Además, los investigadores hicieron nuevos descubrimientos evolutivos sobre la citrato sintasa, la primera enzima del ciclo oxidativo de Krebs. Este ciclo es responsable de la producción de unidades de energía en las células y es una de las vías bioquímicas más fundamentales de la tierra. El equipo descubrió que la citrato sintasa evolucionó a partir de un módulo ancestral de citril-CoA liasa que opera en el ciclo inverso de Krebs que se encuentra en una amplia gama de bacterias. Esta transición molecular, de citril-CoA liasa a citrato sintasa, marcó un paso clave en la evolución del metabolismo en la tierra e indica que el ciclo inverso de Krebs es anterior al ciclo oxidativo de Krebs. Esta es una idea evolutiva importante que había eludido a los científicos durante décadas.

El Dr. Kenneth Verstraete explica:"Nuestra exploración estructural del tour-de-force del mecanismo y la evolución de ACLY como una enzima metabólica central está preparada para remodelar nuestra comprensión de la bioquímica y facilitará los esfuerzos para apuntar a ACLY humana en enfermedades metabólicas generalizadas y cáncer. "

El papel central de ACLY en el metabolismo humano inspiró su posible relevancia terapéutica. Por ejemplo, Para apoyar el crecimiento tumoral, muchas células cancerosas muestran un aumento en la producción de ácidos grasos que depende de ACLY. De hecho, en cáncer de mama y pulmón, se observa una mayor actividad de ACLY. Es más, ACLY en el hígado es un objetivo terapéutico en los trastornos metabólicos caracterizados por niveles elevados de triglicéridos y colesterol en sangre. En la actualidad, la sustancia medicinal más avanzada que se dirige a ACLY es el ácido bempedoico, que se encuentra en evaluación clínica como un tratamiento prometedor para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL, el tipo 'insalubre') asociado con la aterosclerosis. El Dr. Verstraete y sus colegas anticipan que los conocimientos estructurales y funcionales detallados que han aportado facilitarán la orientación terapéutica de ACLY humana en enfermedades metabólicas y cáncer.

El estudio se publica en Naturaleza .