Entrega de genes funcionales a las células para reemplazar genes mutados, un enfoque conocido como terapia génica, tiene potencial para tratar muchos tipos de enfermedades. Los primeros esfuerzos para entregar genes a células enfermas se centraron en el ADN, pero muchos científicos ahora están explorando la posibilidad de usar ARN en su lugar, lo que podría ofrecer una mayor seguridad y una entrega más fácil.

Los ingenieros biológicos del MIT ahora han ideado una forma de regular la expresión del ARN una vez que ingresa a las células. dándoles un control preciso sobre la dosis de proteína que recibe un paciente. Esta tecnología podría permitir a los médicos adaptar con mayor precisión el tratamiento para pacientes individuales, y también ofrece una forma de desactivar rápidamente los genes, si necesario.

"Podemos controlar de manera muy discreta cómo se expresan los diferentes genes, "dice Jacob Becraft, un estudiante graduado del MIT y uno de los autores principales del estudio, que aparece en la edición del 16 de octubre de Biología química de la naturaleza . "Históricamente, las terapias génicas han encontrado problemas con respecto a la seguridad, pero con los nuevos avances en biología sintética, podemos crear paradigmas completamente nuevos de 'terapias inteligentes' que interactúen activamente con las propias células del paciente para aumentar la eficacia y la seguridad ".

Becraft y sus colegas del MIT han creado una empresa para desarrollar aún más este enfoque, con un enfoque inicial en el tratamiento del cáncer. Tyler Wagner, un reciente doctorado de la Universidad de Boston. recipiente, también es autor principal del artículo. Tasuku Kitada, un ex postdoctorado del MIT, y Ron Weiss, un profesor de ingeniería biológica del MIT, son autores senior.

Circuitos de ARN

Hasta ahora, solo unas pocas terapias genéticas han sido aprobadas para uso humano, pero los científicos están trabajando y probando nuevos tratamientos de terapia génica para enfermedades como la anemia de células falciformes, hemofilia, y enfermedad ocular congénita, Entre muchos otros.

Como herramienta para la terapia génica, Puede ser difícil trabajar con el ADN. Cuando son transportados por nanopartículas sintéticas, las partículas deben entregarse al núcleo, que puede ser ineficaz. Los virus son mucho más eficientes para la entrega de ADN; sin embargo, pueden ser inmunogénicos, difícil, y caro de producir, y a menudo integran su ADN en el propio genoma de la célula, limitando su aplicabilidad en terapias genéticas.

ARN mensajero, o ARNm, ofrece una más directa, y no permanente, forma de alterar la expresión génica de las células. En todas las células vivas El ARNm transporta copias de la información contenida en el ADN a los orgánulos celulares llamados ribosomas, que ensamblan las proteínas codificadas por genes. Por lo tanto, mediante la entrega de ARNm que codifica un gen en particular, los científicos pueden inducir la producción de la proteína deseada sin tener que introducir material genético en el núcleo de una célula o integrarlo en el genoma.

Para ayudar a que la terapia génica basada en ARN sea más eficaz, El equipo del MIT se propuso controlar con precisión la producción de proteínas terapéuticas una vez que el ARN entra en las células. Para hacer eso, decidieron adaptar los principios de la biología sintética, que permiten una programación precisa de circuitos de ADN sintético, al ARN.

Los nuevos circuitos de los investigadores consisten en una sola hebra de ARN que incluye genes para las proteínas terapéuticas deseadas, así como genes para las proteínas de unión al ARN. que controlan la expresión de las proteínas terapéuticas.

"Debido a la naturaleza dinámica de la replicación, el rendimiento de los circuitos se puede ajustar para permitir que diferentes proteínas se expresen en diferentes momentos, todos de la misma hebra de ARN, "Dice Becraft.

Esto permite a los investigadores encender los circuitos en el momento adecuado mediante el uso de fármacos de "molécula pequeña" que interactúan con las proteínas de unión al ARN. Cuando una droga como la doxiciclina, que ya está aprobado por la FDA, se agrega a las celdas, puede estabilizar o desestabilizar la interacción entre el ARN y las proteínas de unión al ARN, dependiendo de cómo esté diseñado el circuito. Esta interacción determina si las proteínas bloquean la expresión del gen de ARN o no.

En un estudio anterior, los investigadores también demostraron que podían incorporar especificidad celular en sus circuitos, de modo que el ARN solo se active en las células diana.

Dirigirse al cáncer

La empresa que iniciaron los investigadores, Strand Therapeutics, ahora está trabajando para adaptar este enfoque a la inmunoterapia contra el cáncer, una nueva estrategia de tratamiento que implica estimular el propio sistema inmunológico del paciente para que ataque los tumores.

Usando ARN, los investigadores planean desarrollar circuitos que puedan estimular selectivamente a las células inmunitarias para que ataquen los tumores, lo que permite apuntar a las células tumorales que han hecho metástasis en partes del cuerpo de difícil acceso. Por ejemplo, ha demostrado ser difícil apuntar a las células cancerosas, como lesiones pulmonares, con ARNm debido al riesgo de inflamación del tejido pulmonar. Usando circuitos de ARN, los investigadores primero administran su terapia a tipos de células cancerosas específicas dentro del pulmón, y a través de sus circuitos genéticos, el ARN activaría las células T que podrían tratar las metástasis del cáncer en otras partes del cuerpo.

"La esperanza es provocar una respuesta inmune que sea capaz de detectar y tratar el resto de las metástasis en todo el cuerpo, ", Dice Becraft." Si puede tratar un sitio del cáncer, entonces tu sistema inmunológico se encargará del resto, porque ahora ha creado una respuesta inmune contra él ".

Usando este tipo de circuitos de ARN, los médicos podrían ajustar las dosis según la respuesta del paciente, dicen los investigadores. Los circuitos también proporcionan una forma rápida de desactivar la producción de proteínas terapéuticas en los casos en que el sistema inmunológico del paciente se sobreestimula. que puede ser potencialmente fatal.

En el futuro, Los investigadores esperan desarrollar circuitos más complejos que puedan ser tanto diagnósticos como terapéuticos:primero detectando un problema, como un tumor, y luego producir el medicamento apropiado.