Los científicos del Instituto de Tecnología de Tokio desarrollaron una técnica rápida y práctica utilizando un reactor de micro flujo para la síntesis de pura N-carboxi anhídridos (NCA). Aprovecharon las ventajas de llevar a cabo la síntesis en condiciones básicas y evitaron sus desventajas cambiando rápidamente a condiciones ácidas después de 0,1 segundos. Este enfoque les permitió producir varios tipos de NCA de forma escalable, ahorra espacio y moda que consume menos tiempo.

La síntesis de polipéptidos es de enorme importancia en muchas aplicaciones, incluidos los medicamentos que salvan vidas y los portadores de medicamentos. Sucesivamente, la síntesis de puro N-carboxi anhídridos (NCA) es esencial para el proceso primario utilizado para preparar polipéptidos, que es la polimerización (encadenamiento) de NCA (ver Figura 1). Sin embargo, el único método práctico para sintetizar NCA se estableció en 1922, llamado método Fuchs-Farthing.

Este método antiguo pero eficaz evidentemente tiene sus limitaciones. Requiere condiciones ácidas severas y puede causar una apertura de anillo no deseada en los NCA producidos. En este método de un solo paso, los aminoácidos se mezclan con fosgeno para obtener los NCA deseados, junto con HCl y CO ² , de forma lenta (de dos a cinco horas) pero estable con algunas reacciones secundarias, que disminuyen la pureza del producto final.

Por otro lado, sintetizar NCA en condiciones básicas es imposible porque, aunque las ANC se forman muy rápidamente en tales condiciones, la desprotonación de sus grupos NH hace que se polimericen, haciendo inviable este enfoque. Profesor asociado Fuse, miembro de un equipo de científicos del Instituto de Tecnología de Tokio que trabajó en este tema, explica:"La reacción deseada se desarrolla sin problemas en condiciones básicas; sin embargo, las condiciones básicas inducen una polimerización no deseada del producto ".

¿Cómo resolvió el equipo este problema de síntesis orgánica? Infirieron que podrían tener las reacciones necesarias en condiciones básicas primero (que ocurren en menos de 0.1 segundos) y luego cambiar rápidamente el pH a ácido para evitar la polimerización no deseada (ver Figura 2). Este cambio instantáneo de pH se logró usando el esquema que se muestra en la Figura 3. El equipo empleó un reactor de micro-flujo para poder mezclar los aminoácidos con trifosgeno en menos de 0.1 segundos. Luego, agregando en exceso trifosgeno, el HCl producido cambia rápidamente el pH de básico a ácido. Finalmente, para prevenir la descomposición ácida de los NCA lábiles a los ácidos, se diluyeron rápidamente con acetato de etilo. Usando esta técnica, el equipo logró sintetizar NCA utilizando todos los aminoácidos proteinogénicos y varios aminoácidos no proteinogénicos lábiles a los ácidos.

Los NCA son materiales muy importantes e inestables, y deben almacenarse y transportarse a temperaturas estrictamente controladas. Desafortunadamente, esto ha limitado su uso. Sin embargo, porque la síntesis de micro-flujo es un enfoque fácilmente escalable y que ahorra espacio, el método propuesto podría allanar el camino para la síntesis in situ y bajo demanda de las ANC.