Las estructuras fluoradas constituyen más del 20 por ciento de los medicamentos modernos, pero los esquemas de fluoración rápida y benigna son escasos. En un estudio publicado en el Revista europea de química orgánica , Los científicos ahora han combinado la resolución cinética dinámica y la fluoración nucleofílica para la síntesis asimétrica de florfenicol, un antibiótico veterinario. Después de la resolución enzimática del racemato, dos estrategias de fluoración diferentes demostraron ser eficaces y rápidas. Uno es especialmente interesante para la producción industrial.

Los sustituyentes de flúor tienen muchos efectos bienvenidos en los medicamentos. A menudo, los compuestos fluorados son más lipofílicos, Penetran más fácilmente en las células, y las enzimas pueden tener más dificultades para degradarlos. Por ejemplo, el antibiótico fluorado florfenicol es más activo que el tiamfenicol, con el que está relacionado por un flúor terminal en lugar de un grupo hidroxi. Florfenicol y tiamfenicol, que son ambas variantes de cloranfenicol, se utilizan contra la conjuntivitis y las enfermedades respiratorias en el ganado.

A pesar de la relevancia de la fluoración, muchas estrategias industriales de fluoración todavía involucran reactivos agresivos y dañinos. En el caso del florfenicol, El agente fluorante no solo es caro y corrosivo, pero la preparación de los dos estereocentros también produce una gran cantidad de residuos. Estos problemas llevaron a Fuli Zhang del Instituto Estatal de Industria Farmacéutica de China, Llevar a la fuerza, Porcelana, y sus colegas, buscar procesos más benignos para el medio ambiente. Para sintetizar florfenicol, tuvieron que construir dos estereocentros adyacentes del cis-1, 2-amino alcohol e introducir un átomo de flúor terminal.

Los científicos optaron por instalar el flúor como último, paso separado porque los dos átomos de carbono asimétricos se pueden preparar convenientemente mediante resolución cinética dinámica. La resolución cinética significa que dos enantiómeros se pueden separar según su diferente reactividad. El proceso se denomina "dinámico" cuando los dos enantiómeros pueden racemizar, es decir, interconvertir. Luego, el enantiómero de reacción más rápida se puede aislar con un rendimiento máximo.

Zhang y sus colegas diseñaron una resolución cinética reductora dinámica utilizando enzimas cetoreductasa como biocatalizadores y glucosa como fuente de hidruro. Habiendo establecido los dos estereocentros por esta ruta bioenzimática, exploraron posibles reacciones de fluoración. Dos rutas de fluoración nucleofílica resultaron especialmente convincentes, y ambas rutas usan hidrofluoruro de amina como reactivo fluorante, que es suave y selectivo y puede manipularse en equipos de vidrio.

Para la fabricación industrial, los autores también tienen un favorito. La ruta que involucra un intermedio de sulfato cíclico superó a la otra que contiene una aziridina intermedia, un anillo que contiene nitrógeno de tres miembros. La ruta del sulfato quimioenzimático produjo florfenicol en solo cinco pasos y mostró un alto rendimiento y flexibilidad, así como una seguridad ambiental y de salud aceptable. El siguiente paso será la exploración adicional de las enzimas reductasa en otras síntesis dinámicas de biorreducción, comentan los autores.