La generación de la mezcla metabólica de fase I de un fármaco va seguida de la separación cromatográfica de los metabolitos. Una división dirige el eluyente a MS para la identificación del compuesto y al nanofraccionamiento en una placa de 384 pocillos para el bioensayo. Finalmente, Se reconstruye un cromatograma de bioensayo y se realiza una comparación con los datos de MS obtenidos en paralelo. Crédito:Jeroen Kool
Un nuevo (y disponible gratuitamente) artículo de investigación original de Barbara M. Zietek et al., ahora disponible antes de imprimir en Descubrimiento SLAS En línea, presenta un ayuno, metodología robusta y precisa para correlacionar la identidad del compuesto con la potencia CYP1A2 de los inhibidores en mezclas metabólicas.
La metodología se centra en una plataforma de nanofraccionamiento en línea en la que una mezcla metabólica se separa cromatográficamente seguido de un análisis espectrométrico de masas (MS) en línea paralelo y un nanofraccionamiento en línea en placas de pocillos de microvaloración de alta densidad que luego se exponen directamente a un bioensayo.
La correlación de los cromatogramas de bioactividad reconstruidos con los datos de MS permite la identificación directa de compuestos con propiedades inhibidoras de las enzimas CYP1A2, indicando interacciones fármaco-fármaco implicadas en CYP. De una forma similar, la metodología se puede implementar en el ensayo de mezclas metabólicas para otros CYP relevantes en el descubrimiento de fármacos. Junto al perfil metabólico tradicional de Met-ID, el enfoque presentado en este nuevo artículo proporciona perfiles directos de la contribución relativa de cada metabolito a la actividad analizada, en este caso inhibición de CYP1A2.
Las interacciones medicamentosas causadas por la inhibición de las enzimas CYP450 (o CYP) pueden provocar reacciones adversas graves en los pacientes. Estas propiedades inhibidoras pueden ser exhibidas por compuestos originales y por sus metabolitos. Juntos, las propiedades de uno o más metabolitos pueden superar los beneficios de un fármaco candidato, conduciendo así a su fracaso en la fase de desarrollo de fármacos o su retirada del mercado farmacéutico después de su introducción.
En años recientes, Los aumentos en la deserción de fármacos (candidatos) se observan especialmente en las últimas etapas del desarrollo de fármacos. Este proceso se puede mejorar mediante la implementación de nuevos métodos de detección que evalúan rápidamente las propiedades biológicas / bioquímicas y las correlacionan directamente con las identidades de los compuestos. Esto puede proporcionar rápidamente perfiles de propiedades farmacocinéticas de un fármaco y sus metabolitos junto con sus propiedades biológicas y puede lograrse mediante la metodología presentada en este artículo.