De una manera u otra, Muchos medicamentos psiquiátricos actúan uniéndose a moléculas receptoras en el cerebro que son sensibles al neurotransmisor dopamina. una señal química que es fundamental para la forma en que nuestras experiencias dan forma a nuestro comportamiento. Pero debido a que los científicos aún no comprenden las diferencias entre los muchos tipos de receptores de dopamina presentes en las células cerebrales, la mayoría de estas drogas son "sucias, "Se une a múltiples moléculas receptoras de dopamina diferentes y produce efectos secundarios graves que van desde trastornos del movimiento hasta ludopatía".

Ahora, investigadores de UC San Francisco, la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill, y la Universidad de Stanford informan de un gran paso hacia el diseño de fármacos psiquiátricos más potentes con menos efectos secundarios.

Como se informó en línea el 19 de octubre, 2017 en Ciencias , el equipo ha determinado ("resuelto" en la terminología de la biología estructural) la estructura cristalina de un receptor de dopamina específico llamado D4 a una resolución increíblemente alta, la más alta para cualquier dopamina, serotonina o receptor de epinefrina (también conocido como adrenalina) hasta la fecha, lo que les permite diseñar un nuevo compuesto que se une estrechamente solo a D4 y a ninguno de los otros 320 receptores que probaron.

A principios de este año, el mismo equipo resolvió la estructura cristalina del LSD unido a un receptor de serotonina para aprender por qué los viajes ácidos duran tanto y cómo quizás modificar la droga para que sea menos potente.

El receptor de dopamina D4 se ha relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), metástasis de cáncer, e incluso disfunción eréctil. Los subtipos de receptores de dopamina similares son factores cruciales en afecciones como la esquizofrenia, adiccion, Enfermedad de Alzheimer depresión, y enfermedad de Parkinson. Sin embargo, Actualmente existen pocos medicamentos específicos para el subtipo D4 que pueden atacarlo y solo, lo que ha impedido a los investigadores aislar la función específica de D4 en comparación con otros receptores de dopamina. Los medicamentos actuales que se dirigen a los receptores de dopamina también causan efectos secundarios, como trastornos del movimiento similares al Parkinson.

"Ahora tenemos la capacidad de obtener una imagen nítida de estos receptores para ver detalles como nunca antes, "dijo el coautor principal Bryan L. Roth, MARYLAND, Doctor, el Profesor Distinguido Michael Hooker de Terapéutica de Proteínas y Proteómica Traslacional en la Facultad de Medicina de la UNC. "Esa es la clave. Ver estos detalles nos permitió crear un compuesto que se une estrechamente solo a un tipo de receptor. Nuestro objetivo final es evitar los llamados 'medicamentos dispersos' que afectan a muchos receptores no deseados y causan efectos secundarios graves y potencialmente fatales. . "

Brian Shoichet, Doctor, coautor principal y profesor de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de UCSF, dijo, "Nuestras capacidades de modelado computacional nos permitieron filtrar virtualmente más de 600, 000 compuestos mucho más rápido que los métodos de detección tradicionales y crean una jerarquía de compuestos que potencialmente se unen solo al receptor de dopamina D4. Nuestro trabajo para crear mejores medicamentos está lejos de terminar, pero las herramientas de detección basadas en computadora que se utilizan aquí se están convirtiendo en una herramienta cada vez más confiable en nuestro arsenal ".

Los colaboradores resuelven el caso usando cristales y computadoras

Los receptores de dopamina son parte de una gran familia de moléculas llamadas receptores acoplados a proteína G, o GPCR, que son los objetivos previstos de aproximadamente el 35 por ciento de todos los medicamentos en el mercado. A pesar de su importancia, se sabe muy poco sobre las estructuras de la gran mayoría de los GPCR, incluyendo D4 y otros receptores de dopamina, lo que dificulta el diseño de medicamentos más precisos con menos efectos secundarios.

Típicamente, Los científicos han resuelto la estructura química de las proteínas utilizando una técnica llamada cristalografía de rayos X:hacen que la proteína se condense en una red cristalina compacta, luego dispara rayos X al cristal y puede calcular la estructura de la proteína a partir de los patrones de difracción resultantes. Sin embargo, Lograr que la proteína D4 cristalizara con un fármaco unido a ella, con el fin de identificar el sitio de acción del receptor, había demostrado ser un desafío sin resolver.

Para resolver la estructura de alta resolución de D4, Postdoctorado del laboratorio Roth Sheng Wang, Doctor, y Daniel Wacker, Doctor, - dos de los tres co-primeros autores - llevaron a cabo una serie de experimentos intensos durante tres años para conseguir que cristalizara el receptor D4. Disolvieron moléculas receptoras en tampones a base de agua y luego retiraron lentamente el agua. Luego, para asegurarse de que los receptores estuvieran perfectamente quietos para que pudieran ser fotografiados, Wang y Wacker emplearon una variedad de trucos experimentales, descritos en el Ciencias papel:para extraer agua con cuidado en las condiciones exactas y adecuadas hasta que los receptores se empaquetaran firmemente en cristales que luego pudieran ser bombardeados con rayos X. El resultado fue la primera imagen de súper alta resolución de la arquitectura química de D4 unido al fármaco antipsicótico nemonaprida.

"Teníamos que conseguir una estructura de alta resolución como esta para poder ver exactamente cómo un compuesto se puede unir a D4, "Dijo Wang." Es como ver detalles en una fotografía que simplemente no se pueden ver a menos que la foto sea de muy alta resolución. Una vez que tuvimos eso, nos asociamos con nuestros colegas de la UCSF para realizar un cribado computacional de compuestos que podrían unirse a este receptor, pero no a otros ".

Anat Levit, Doctor, un postdoctorado en el laboratorio de Shoichet en UCSF y el tercer co-primer autor, lideró el modelado computacional y el descubrimiento de nuevos compuestos, en colaboración con el coautor Ron Dror, Doctor, y su laboratorio de Stanford.

"Teóricamente, hay una cantidad casi infinita de compuestos químicos que se pueden producir, y este espacio químico es enorme y en gran parte inexplorado. Sin embargo, tenemos grandes bibliotecas de compuestos virtuales que al menos se acercan a este espacio, ", Dijo Levit." Utilizando la nueva estructura de alta resolución y nuestro programa de modelado computacional, encajamos cada uno de 600, 000 compuestos virtuales en el sitio de unión de dopamina / nemonaprida del receptor D4, como podría encajar las piezas de un rompecabezas candidato en un rompecabezas parcialmente construido ".

Levit y sus colegas en el laboratorio de Shoichet evaluaron los 600, 000 de estas "piezas de rompecabezas" químicas para ver qué tan bien encajan en el receptor D4 completo que el equipo de laboratorio de Roth había resuelto. Una vez que identificaron los diez compuestos candidatos principales que el modelado informático señaló como posibles socios de unión con el receptor D4, los enviaron de regreso a Wang y Wacker para probarlos experimentalmente en el laboratorio.

El equipo de laboratorio de Roth descubrió que dos de los compuestos encajan en el receptor D4, pero lo hizo con relativa ligereza.

"Los dos compuestos iniciales eran solo puntos de partida, "Dijo Wacker." Un fármaco o incluso una 'sonda' que se utiliza para explorar la biología del receptor debe ajustarse perfectamente al receptor. Un compuesto debe permanecer adherido durante un período de tiempo para que tenga un efecto dentro de la célula ".

Luego, la investigación rebotó entre los modeladores informáticos de UCSF y el laboratorio experimental de UNC-Chapel Hill para diseñar y probar docenas de nuevos compuestos químicos que podrían unirse más estrechamente al receptor D4.

Finalmente, jugando con enlaces químicos y atracciones iónicas aquí, agregando nuevos grupos químicos allí, Levit identificó un compuesto virtual, el compuesto UCSF924, que las simulaciones por computadora sugirieron que podría unirse de manera extremadamente estrecha al receptor D4. Al probar este compuesto en el laboratorio, Wang confirmó que la molécula podría unirse al receptor D4 1000 veces más poderosamente que los compuestos virtuales iniciales.

El compuesto específico de D4 ayudará a los investigadores a comprender, y un dia de droga, receptores de dopamina específicos

Los investigadores ahora planean probar su nuevo compuesto en modelos animales para determinar exactamente cómo activa el receptor D4. y cómo la activación del receptor D4 solo altera la función cerebral.

"Nadie sabe qué hace exactamente el receptor D4, "Dijo Wang." La alta especificidad y alta potencia de este nuevo compuesto nos permitirá comenzar a abordar esto por primera vez ".

El equipo también planea usar el compuesto UCSF924 altamente selectivo para conocer más detalles de cómo funcionan los medicamentos existentes al alterar vías celulares específicas dentro de las células.

"Este trabajo tiene implicaciones más allá de D4, "Dijo Wacker." Por ejemplo, los antipsicóticos son drogas sucias; golpean todo. Para comprenderlos mejor y mejorarlos, necesitamos entender qué hacen en cada objetivo que alcanzan. Nuestro trabajo es un paso importante hacia ese objetivo ".

Shoichet agregado, "Mientras que UCSF924 está lejos de ser una droga, es una gran sonda, y lo ponemos abiertamente a disposición de la comunidad a través de Sigma-Aldrich, como SML2022 ".

Mirando hacia atrás en el progreso en este campo, Shoichet dijo:"Cuando las pantallas de estructura y basadas en computadora se desarrollaron por primera vez en UCSF hace 30 años, la idea de que tendríamos vistas tan hermosas de objetivos de fármacos tan cruciales y sutiles como el receptor de dopamina D4, y que pudiéramos explotarlo de forma tan rápida y eficaz, estaba lejos de la mente de nadie. Pero los Institutos Nacionales de Salud invirtieron en estas líneas de investigación básica durante décadas. Ahora, ese esfuerzo de investigación a largo plazo está comenzando a dar sus frutos en la capacidad de seleccionar de forma computacional nuevos objetivos de GPCR y encontrar pistas químicas nuevas y emocionantes para la biología y el descubrimiento de fármacos ".