En un artículo reciente publicado en Revista de química biológica Yuna Ayala, Doctor., profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Saint Louis, y su equipo de investigación logró avances en la comprensión de cómo una proteína hace que se acumulen placas dañinas en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y una forma de demencia llamada degeneración lobar frontotemporal.

Ayala y su laboratorio estudian TDP-43, una proteína que se une al ARN y juega un papel en la expresión génica. En 2006, Los investigadores descubrieron que el TDP-43 era la característica principal de los trastornos neurológicos como la ELA y la demencia frontotemporal.

TDP-43 es una proteína importante ligada a la supervivencia celular, metabolismo y función que ha sido conservada por la evolución en animales desde moscas hasta humanos. Sin TDP-43, los científicos ven que los animales desarrollan defectos locomotoras y acortan la esperanza de vida. Los ratones que carecen de esta proteína no sobreviven más allá de la etapa embrionaria. Regula muchos genes y controla el procesamiento del ARN mensajero.

Cuando el TDP-43 se acumula en las células, provoca la acumulación de placa dañina; este es un sello distintivo de la ELA y la degeneración lobular frontotemporal. También está presente en otro tipo de enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Enfermedades devastadoras

La ELA es una enfermedad de aparición tardía; la edad promedio de diagnóstico es de 55 años. Una enfermedad devastadora sin cura, la mayoría de las personas mueren entre dos y cinco años después del diagnóstico. La ELA mata las neuronas motoras del cerebro y las células de la médula espinal. causando una falta de conectividad a los músculos y atrofia muscular. También afecta a las neuronas de la lengua y las extremidades.

Además de ALS, TDP-43 se encuentra en casos de demencia frontotemporal, un tipo de demencia diferente de la enfermedad de Alzheimer. Donde los pacientes de Alzheimer desarrollan problemas de memoria, las personas con demencia frontotemporal pierden la inhibición y experimentan una disminución gradual en la capacidad de hablar y de comportamiento.

El TDP-43 también está relacionado con trastornos neurodegenerativos menores y, en un descubrimiento reciente, está presente en muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer, así como. Si bien aún no se comprende la conexión con la enfermedad de Alzheimer, Los científicos especulan que el TDP-43 puede ser una patología secundaria o un marcador de la enfermedad de Alzheimer.

Entre todos estos trastornos neurodegenerativos hay un factor común:se caracterizan por la acumulación irreversible de placas. Una proteína o conjunto de agregados de proteínas, provocando la acumulación de placa. Y, Los científicos saben que en la ELA y la demencia frontotemporal, la proteína de agregación es TDP-43.

Dentro de nuestras células:¿Qué está haciendo el TDP-43?

Ayala y su equipo tenían como objetivo aprender más sobre cómo funciona TDP-43 dentro de las células. La primera pregunta de los investigadores es una cuestión de equilibrio. TDP-43 es una proteína indispensable que necesita acumularse para que ocurran procesos celulares vitales. Demasiado, aunque, y la agregación de proteínas provoca la acumulación de placas.

"Queremos aprender sobre el proceso de equilibrio proteico, cómo las células sanas mantienen el equilibrio, cómo se agregan las proteínas y qué condiciones promueven o limitan las agregaciones, ", Dijo Ayala." La mayoría de nosotros anda con nuestro TDP-43 funcionando bien. ¿Cuándo no funciona bien? ¿Cuáles son esas condiciones? Y, ¿Cuáles son las funciones realmente importantes de TDP-43 que ocurren en las células, funciones que provocarían la degeneración de las neuronas sin ellas?

"Y, finalmente queremos saber más sobre la ubicación de donde se acumula el TDP-43 dentro de la celda. En los núcleos, la célula recluta la proteína en orgánulos o focos que son necesarios para la expresión génica normal y la supervivencia celular.

"Queríamos entender cómo se regula el ensamblaje en estos orgánulos. Para TDP-43 y otras proteínas de unión de ARN, se sabe muy poco sobre cuándo se formarán, cuántos se formarán y qué tan grandes son. ¿Cómo controlas el tamaño de estas cosas? "

El equipo de SLU decidió ver si la fosforilación, una de las formas más comunes en que se regulan las proteínas, puede ser responsable de la gestión de la actividad. ubicación y con qué fuerza se une la proteína. Los científicos saben que cuando estresan las células de cierta manera, activan una respuesta de choque térmico, desencadenando la fosforilación. Ayala usó este procedimiento para ver si la fosforilación estaba involucrada con las acciones de TDP-43.

"La respuesta al choque térmico es la primera condición de estrés que alterará el metabolismo celular que se haya descubierto, y se encuentra en organismos que van desde levaduras hasta humanos. La idea es que cuando aumentas la temperatura de las células, las células tienen una respuesta similar en muchas criaturas. Esa es la señal que desencadena muchos cambios celulares, incluida la fosforilación de algunas proteínas.

"Lo que encontramos es que hay una quinasa específica, la enzima que va a agregar la fosforilación, en el trabajo. Traduce la señal, interno o externo, a la celda. Esta enzima se llama MEK y es una quinasa realmente importante que se ha estudiado durante muchos años. Está involucrado en el cáncer. Pero uno de los nuevos hallazgos es que también está involucrado en el equilibrio de proteínas en las células ".

Ayala y su equipo encontraron que esta quinasa, MEK, fosforila en dos residuos.

"Nos alegramos de haber identificado esta señal, "Dijo Ayala." Fue agradable encontrar esto. Puede llevar mucho tiempo encontrarlo ".

Próximo, los investigadores querían saber si la fosforilación afectaba las funciones de las proteínas, y encontraron que regula la capacidad de controlar el procesamiento.

"Hizo que el TDP-43 fuera a un compartimento donde no había estado antes, ", Dijo Ayala." Puede estar involucrado en la regulación de un tipo de ARN que no sabíamos que regulaba y puede ser muy importante para el metabolismo celular.

"Ahora queremos saber qué está haciendo en este compartimento, su función específica y cómo eso se traduce en ELA y demencia ".

En el horizonte:mejores diagnósticos y nuevas curas

Ayala se siente alentada por los avances que ha hecho su equipo en la comprensión de los procesos subyacentes que provocan estas enfermedades neurodegenerativas. Y, ella espera que este trabajo prepare el escenario para estudios que puedan aprovechar estos hallazgos para desarrollar nuevas curas.

"Teníamos pistas que apuntaban en esta dirección. Tenías mutaciones y tenías este compartimento. Ahora, Creo que debemos averiguar cómo convergen estas dos cosas para comprender cómo ocurre la ELA. Este es un lugar fundamental para buscar, para examinar la función de ese orgánulo específico que se ve afectado en esta enfermedad ".

"Es posible que podamos usar esa vía de la quinasa como un objetivo para desarrollar fármacos que hagan más feliz al TDP-43, prevenir enfermedades y prevenir la agregación de otras proteínas. Así que creo que este trabajo realmente nos ayudará a comprender qué conduce al desarrollo de la ELA y la demencia. para ayudarnos a conocer las principales causas de neurotoxicidad en estas células. Puede ayudarnos a probar terapias contra la enfermedad y adaptar algunos de los medicamentos que ya están disponibles ".

"MEK se estudia mucho para el cáncer, para que tengamos una ventaja. Los investigadores ya han desarrollado moléculas para inhibir MEK, así que potencialmente podríamos usar ese arsenal ya existente ".

Además de nuevas curas, el diagnóstico en sí de los trastornos neurodegenerativos puede ser difícil, y puede ser un desafío para los médicos diferenciar una demencia de otra. Solo en los exámenes post mortem los médicos pueden ver las proteínas y formas distintivas que marcan las enfermedades específicas. Ayala y su equipo creen que su investigación es prometedora no solo para curas sino también para buenos métodos de diagnóstico. para diagnosticar antes y con mayor precisión.