Investigadores de la Universidad de Nagoya han informado en Comunicaciones de la naturaleza en el desarrollo de un catalizador orgánico (organocatalizador) que desencadena un 1 altamente estereoselectivo, 6-adición de azlactonas (nucleófilo) a un compuesto de δ-aril dienilcarbonilo (electrófilo) para generar derivados de aminoácidos con altos rendimientos. El generado 1, 6-aducto contiene dos estereocentros de carbono, y un ligero cambio estructural en el organocatalizador conduce a la inversión de la estereoquímica en un solo estereocentro para formar un diastereoisómero con alta selectividad. El grupo comenzó esta investigación en 2012 y encontró esta inversión de la estereoquímica al seleccionar varios aminoácidos incorporados en su catalizador de iminofosforano único.

Muchas moléculas con usos farmacéuticos contienen estereocentros (centros quirales, donde un átomo tiene tres o más átomos o grupos funcionales diferentes unidos a él). Los investigadores buscan el desarrollo de reacciones estereoselectivas eficientes para sintetizar un estereoisómero particular (isómeros que difieren en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio). Cada estereoisómero normalmente tiene características diferentes y se requiere un control preciso para obtener el estereoisómero deseado en forma pura.

Al conectar átomos de carbono que tienen tres grupos funcionales diferentes unidos a ellos, esto puede resultar en una serie de estereoisómeros, en el que los grupos funcionales se orientan de manera diferente en el espacio.

Los enantiómeros son un tipo de estereoisómero que contienen uno o más estereocentros y son imágenes especulares entre sí. Hasta aquí, Se han desarrollado numerosas reacciones asimétricas para generar centros quirales con alta eficiencia. Los diastereómeros son estereoisómeros de un compuesto que tienen diferentes configuraciones en uno o más estereocentros y no son imágenes especulares entre sí.

Un par de moléculas de carbono con dos manos diferentes se pueden conectar en una variedad de combinaciones, y en teoría se pueden sintetizar cuatro estereoisómeros diferentes. Estos estereoisómeros son una serie de enantiómeros y diastereómeros dependiendo de la relación entre ellos (imagen especular o no). Los métodos convencionales para sintetizar diastereómeros han requerido un catalizador específico para cada isómero. En la mayoría de los casos, es necesario un sistema catalítico completamente nuevo para obtener específicamente uno de los estereoisómeros.

Cuando dos moléculas que se van a conectar tienen cada una cuatro manos diferentes, la situación se vuelve más complicada y potencialmente conduce a 16 (24) tipos de estereoisómeros. Dado que la reacción ahora puede ocurrir en diferentes posiciones, también surge la posible generación de regioisómeros (isómeros posicionales). Para hacer un estereoisómero específico (regioisómero, enantiómero, o diastereómero), Es necesario establecer un sistema de reacción para que los materiales de partida reaccionen en un sitio específico y en una orientación específica. es decir, para que las moléculas se coloquen para tomarse de las manos de una manera particular.

El grupo del profesor Takashi Ooi en el Instituto de Biomoléculas Transformadoras (ITbM) de la Universidad de Nagoya ha desarrollado catalizadores de iminofosforano que pueden generar estereoisómeros específicos con alto rendimiento y selectividad. Es más, un ligero cambio en la estructura del organocatalizador conduce a la inversión precisa de un solo estereocentro para generar un diastereoisómero, permitiendo el acceso a un diastereoisómero particular de interés en forma pura.

"Me emocioné mucho en el momento en que vi la inversión en la estereoquímica al cambiar el organocatalizador, "dice Ken Yoshioka, estudiante de posgrado en el grupo de investigación del profesor Ooi. "Inicialmente, estábamos tratando de ampliar el alcance de nuestro sistema catalítico a nuevos sustratos, así que este fue también el momento en el que pensé que esto era más que una reacción estereoselectiva ordinaria ".

El catalizador de iminofosforano se deriva de aminoácidos, y un cambio en la estructura de los aminoácidos puede ajustar las propiedades del catalizador. En este caso, un ligero cambio en la posición de los grupos metilo en el catalizador condujo al diastereómero del 1, 6-aducto.

"Desde que comenzamos esta investigación hace cinco años, Me tomó alrededor de tres años encontrar las condiciones óptimas de reacción después de encontrar la reacción de inversión estereoquímica, "continúa Yoshioka." Un problema principal fue la reproducibilidad de esta reacción, ya que las selectividades variaron en cada reacción. Había repetido la reacción una y otra vez para ver qué estaba pasando ".

"Estábamos realmente confundidos por estos resultados variables, e inicialmente asumimos que la presencia de agua estaba jugando un papel en el estado de transición y estaba afectando la selectividad de esta reacción, "dice Daisuke Uraguchi, profesor asociado en la Universidad de Nagoya. La eliminación completa del agua es difícil en los organocatalizadores, ya que pueden formar enlaces de hidrógeno con las moléculas de agua.

"Después de varios estudios de optimización, pudimos encontrar que bajar la temperatura a -30 ° C era la clave para controlar la selectividad de este 1, Reacción de 6 adiciones, "dice Yoshioka." Esto tomó un tiempo para darse cuenta, y se sintieron aliviados de poder generar resultados fiables. También pudimos sintetizar estereoespecíficamente derivados de prolina funcionalizados de manera diversa mediante reacciones adicionales del 1, 6-aductos ".

"Luego llevamos a cabo estudios experimentales y computacionales para encontrar una justificación para esta inversión estereoquímica única, "explica Uraguchi." Los organocatalizadores que conducen a diferentes diastereómeros comparten el mismo núcleo y estábamos ansiosos por descubrir cómo la posición de los grupos metilo en el catalizador afecta la diastereoselectividad de esta reacción ".

El análisis por cristalografía de rayos X y los estudios DFT (teoría funcional de la densidad) revelaron que la forma del catalizador tiene un papel importante en el posicionamiento de los sustratos para que reaccionen entre sí. "Aunque los grupos metilo parecen estar en el exterior del catalizador, De hecho, tienen una gran influencia en mantener los sustratos en su lugar para reaccionar en una cara en particular, ", dice Uraguchi." Pudimos demostrar que una pequeña diferencia en la estructura del catalizador cambia el estado de transición, y conduce a un cambio en la diastereoselectividad.

La diastereodivergencia (hacer diastereómeros a partir de un conjunto común de sustratos) ha sido un tema desafiante, pero el grupo logró desarrollar una nueva estrategia para la inversión de la estereoquímica mediante su sistema de reacción único.

"Estuve trabajando en este proyecto a lo largo de mis estudios de posgrado y creo que mi perseverancia dio sus frutos, "dice Yoshioka." Aunque hubo momentos en los que no estábamos seguros de lo que estaba sucediendo en la reacción, comprobamos cada factor uno por uno y fue una gran satisfacción encontrar el origen de la estereoselectividad ".

"Nos complace lograr la diastereodivergencia en 1, Reacciones de 6 adiciones con altos niveles de estereocontrol, y prever que esta estrategia diastereodivergente avanzará en el campo de la síntesis asimétrica, "dice Uraguchi y Takashi Ooi, profesor de la Universidad de Nagoya, quien dirigió este estudio. "Esperamos seguir creando catalizadores únicos que contribuyan a crear moléculas complejas, que tendrá usos potenciales en las industrias farmacéutica y agroquímica, "dice Ooi.