Una ribonucleótido reductasa libre de metales, una enzima necesaria para la replicación del ADN, procedente de patógenos bacterianos, utiliza un aminoácido modificado postraduccionalmente (en la imagen) para iniciar una reacción de biosíntesis de ADN esencial. La modificación (indicada por una flecha) es esencial para el inicio de la reducción de ribonucleótidos. Esta enzima libre de metales podría permitir que los microbios asociados con la faringitis estreptocócica y las infecciones por neumonía proliferen de manera más eficaz durante la limitación de hierro / manganeso impuesta por el sistema inmunológico humano. Crédito:Gavin Palowitch, Penn State
Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan faringitis estreptocócica y neumonía, son capaces de crear los componentes necesarios para replicar su ADN sin los iones metálicos normalmente requeridos. Este proceso puede permitir que las bacterias infecciosas se repliquen incluso cuando el sistema inmunológico del huésped secuestra iones de hierro y manganeso en un intento de ralentizar la replicación del patógeno. Un nuevo estudio que aparece en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias , describe una nueva subclase de enzimas ribonucleótido reductasa libres de metales utilizadas por estas bacterias, una comprensión de lo que podría impulsar el desarrollo de nuevos antibióticos más eficaces.
"Todos los organismos utilizan enzimas ribonucleótido reductasa (RNR) para fabricar los componentes básicos de los nucleótidos necesarios para la replicación y reparación del ADN, "dijo Amie Boal, profesor asistente de química y de bioquímica y biología molecular en Penn State y autor principal del artículo. "Debido a que los RNR son esenciales, son objetivos farmacológicos validados para algunos cánceres e infecciones virales, pero aún no se han explotado como objetivos farmacológicos en bacterias patógenas. Uno de los objetivos de nuestro trabajo es comprender mejor los cofactores que requieren los RNR para funcionar, que, con suerte, inspirará la creación de nuevos potentes fármacos antimicrobianos que pueden inhibir la enzima ".
Los RNR realizan una química muy compleja para convertir ribonucleótidos, los componentes básicos del ARN, que están presentes en la célula, en desoxirribonucleótidos, los componentes básicos del ADN. Todos los RNR conocidos utilizados durante el metabolismo aeróbico requieren un cofactor de iones metálicos, que actúa como un poderoso agente oxidante para impulsar la conversión. En su nuevo estudio, El equipo de investigadores ahora ha identificado y descrito una nueva subclase de RNR que es capaz de realizar este proceso sin la ayuda de un ión metálico en los patógenos bacterianos que causan la faringitis estreptocócica. neumonía, fiebre reumática, y otras enfermedades.
"Requerir un cofactor de trazas de metal es el talón de Aquiles de un RNR, especialmente en bacterias patógenas, "dijo Gavin Palowitch, Doctor. candidato en bioquímica, microbiología, y biología molecular en Penn State y coautor del estudio. "Cuando un patógeno invade su cuerpo, Una de las cosas que puede hacer su sistema inmunológico es intentar privarlo de iones de hierro y manganeso en un intento de ralentizar la reproducción. Si tiene una forma de producir ADN que no dependa tanto de un cofactor metálico, esa es una táctica novedosa para evadir la respuesta inmune ".
Los investigadores demostraron que esta nueva subclase de RNR puede utilizar un aminoácido modificado en lugar de un ión metálico como agente oxidante que impulsa la creación de nucleótidos de ADN. Se desconoce si se requiere un metal para la síntesis inicial del aminoácido modificado y luego se pierde. Pero el estudio establece que la modificación requiere una proteína separada para su instalación.
"La necesidad de otra proteína activadora es fundamental para pensar en inhibir esta enzima con antibióticos, ", dijo Boal." Las interacciones proteína-proteína son objetivos realmente atractivos para la alteración por parte de la terapéutica de moléculas pequeñas ".
