Las estrategias de intervención guiadas por fluorescencia pueden mejorar las terapias estándar para detectar y tratar tumores microscópicos y así prevenir una recurrencia letal. Los biólogos del cáncer han logrado enormes avances en la fotoinmunoterapia y la nanotecnología para tratar la metástasis, aunque los efectos de tales técnicas están limitados por sus efectos heterogéneos.
En un nuevo informe publicado en Science Advances , Barry J. Liang, y un equipo de investigadores en bioingeniería, biología celular y fotomedicina de la Universidad de Maryland, Baltimore, la Facultad de Medicina de Harvard, EE. UU. y Modulight Corporation, Finlandia, integraron tres avances técnicos para la intervención guiada por fluorescencia en fotoevaluaciones dirigidas. Endoscopia con láser de liposomas multiagente activable para mejorar la fotoinmunoterapia.
El liposoma multiagente fotoactivable contenía un nanoliposoma marcado con fluoróforos para rastrear y fotosensibilizar inmunoconjugados para fotoinmunoterapia. Los investigadores realizaron la administración de fármacos guiada por fluorescencia durante los experimentos y dosimetría de luz guiada por fluorescencia para investigar la carcinomatosis peritoneal en modelos de ratón.
Los métodos de administración de fármacos guiados por fluorescencia revelaron que el liposoma multiagente fotoactivable dirigido mejoró la administración de fármacos a las metástasis aumentó 14 veces. El equipo combinó los métodos intervencionistas para variar la respuesta al tratamiento para controlar el tumor sin efectos secundarios.
La metástasis peritoneal o la resección incompleta y la resistencia a los medicamentos pueden hacer que el cáncer de ovario avanzado sea prácticamente incurable con los enfoques existentes en cirugía y quimioterapia. Si bien la recurrencia del tumor es casi universal, la tasa de supervivencia a cinco años del 30 % no ha cambiado significativamente en las últimas tres décadas.
En el momento del diagnóstico, hasta el 70% de estos pacientes se encuentran en estadios avanzados. El mecanismo principal de la metástasis del carcinoma seroso implica el depósito de alto grado de numerosos nódulos cancerosos en toda la cavidad abdominal. Las mujeres con cáncer de ovario avanzado que se someten a cirugía y quimioterapia han logrado una remisión completa, aunque las pacientes recaen debido a lesiones residuales sub-mm.
Si bien estos agregados son difíciles de detectar, pueden desarrollar resistencia a los tratamientos estándar; por lo tanto, los enfoques radicales que combinan terapia dirigida, imágenes y monitoreo deberían abordar las micrometástasis resistentes a los medicamentos.
Aunque la terapia fotodinámica intraoperatoria para la carcinomatosis peritoneal que utiliza fotosensibilizadores no dirigidos y una combinación de dosis de luz fija es segura para uso clínico, la tecnología aún no ha logrado respuestas completas ni control tumoral a largo plazo debido a la heterogeneidad del tumor y la falta de especificidad durante la absorción. de fotosensibilizador.
En este trabajo, Liang y sus colegas utilizaron liposomas multiagente fotoactivables dirigidos (TPMAL) para fotoquimioterapia diseñados con funciones de seguimiento de fluorescencia y focalización molecular. Los científicos integraron un sistema de endoscopia láser para avanzar en un enfoque doble que garantice la terapia fotodinámica asistida por TPMAL para una administración de medicamentos segura y personalizada. Los resultados destacan la eficiencia y seguridad de la fotoinmunoterapia para reducir la carga metastásica in vivo.
Activando la fotoinmunoterapia en el laboratorio
Para activar la fotoinmunoterapia, los científicos unieron covalentemente cinco moléculas fotosensibilizadoras derivadas de benzoporfirina a cada anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico mediante química de carbodiimida. Utilizando química de clic, vincularon covalentemente la fotoinmunoterapia a los nanoliposomas para sintetizar liposomas multicapa fotoactivables específicos.
Los inmunoconjugados fotosensibilizadores-nanoliposomas-compuestos de carboxifluoresceína resultantes (abreviados PIC-Nal-CF) mostraron un tamaño promedio en el rango de la nanoescala con una capacidad de almacenamiento de hasta 18 semanas. Al conjugar el compuesto, Liang y sus colegas no alteraron la absorción de los espectros de emisión de los derivados de benzoporfirina y la carboxifluoresceína. Observaron una señal fluorescente más fuerte a 700 nm de los conjugados y observaron que la actividad del material era más de cinco veces mayor que la de los elementos libres.
Liang y sus colegas utilizaron intralipid; un agente dispersor de luz en la clínica para la terapia fotodinámica intraperitoneal de la carcinomatosis peritoneal. Examinaron las alteraciones intralípidas y los espectros de emisión de fluorescencia de los conjugados de fotoinmunoterapia (PIC-Nal-CF).
Utilizando tinta al 0,03% como absorbente de luz, estudiaron el ambiente turbio de la carcinomatosis peritoneal, donde el líquido serosanguinolento del tumor reducía la señal de fluorescencia de la carboxifluoresceína a benzoporfirina, mientras que el intralípido ayudaba a controlar la fluorescencia del compuesto.
El equipo estudió la biodistribución de compuestos fotosensibilizadores inmunoconjugados, nanoliposomas y carboxifluoresceína en un modelo de enfermedad en ratones y detectó el compuesto en la cavidad peritoneal de ratones para resaltar una mayor selectividad tumoral y capacidad de retención.
El equipo evaluó la biodistribución del compuesto teranóstico mediante el seguimiento de señales de fluorescencia para indicar su capacidad de "bloquear" y "co-administrar" mediante el diseño de proporciones de fármacos en los sitios objetivo. En comparación con los tejidos normales, observaron una mayor acumulación del compuesto en tumores metastásicos y notaron altos niveles de acumulación de benzoporfirina en los tejidos tumorales después de inyectar el compuesto de interés.
La fotoinmunoterapia suele estar limitada por una mala absorción del fotosensibilizador por las células tumorales. El equipo estudió si el fotosensibilizador y los nanoliposomas con irinotecán (PIC-Nal-IRI) podrían mejorar la administración de inmunoconjugados de benzoporfirina solos.
Después de 24 horas de inyección intraperitoneal, los animales tratados con los conjugados mostraron la mayor acumulación de señal de fluorescencia de benzoporfirina en las regiones tumorales con señales bajas en todos los tejidos sanos. Los conjugados de fármacos mostraron las proporciones más altas de tumor a tejido normal. El equipo también estudió la administración intraoperatoria de fármacos guiada por fluorescencia en diferentes modelos animales.
De esta manera, Liang y sus colegas examinaron el uso de la terapia fotodinámica como una estrategia de tratamiento prometedora para la carcinomatosis peritoneal. El cáncer de ovario es una neoplasia maligna ginecológica letal en los EE. UU., con una tasa de supervivencia a cinco años de la enfermedad en etapa 1 del 92 %, aunque con un diagnóstico del 75 % de pacientes en etapas avanzadas y opciones de tratamiento limitadas para impactar la tasa de supervivencia general. P>
La terapia fotodinámica ofrece una estrategia de tratamiento prometedora para la carcinomatosis peritoneal. La fotoinmunoterapia es una versión dirigida del proceso introducido en 1983 para mejorar la selectividad tumoral en sitios complejos como la cavidad peritoneal.
El método puede producir especies reactivas de oxígeno citotóxicas para matar las células cancerosas y activar respuestas inmunes antitumorales locales y sistémicas bajo dosis apropiadas de luz y fotosensibilizador.
Los liposomas multiagente fotoactivados dirigidos al cáncer desarrollados en este trabajo se pueden administrar conjuntamente con inmunoconjugados fotosensibles y colorantes de carboxifluoresceína o quimioterapia con irinotecán para explorar la dinámica de una estrategia ideal de tratamiento del cáncer para la administración y el tratamiento de fármacos al proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes de la inmunidad antitumoral. respuestas a los compuestos de fotoinmunoterapia.
Más información: Barry J. Liang et al, Fotoinmunoterapia guiada por fluorescencia utilizando nanotecnología dirigida y ML7710 para controlar la carcinomatosis peritoneal, Avances científicos (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441
Willemien J. van Driel et al, Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en el cáncer de ovario, New England Journal of Medicine (2018). DOI:10.1056/NEJMoa1708618
Información de la revista: Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , Avances científicos
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