James Dahlman y Phil Santangelo están ayudando a definir una era en evolución en la medicina, una en la que el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) puede administrarse directamente a las células para luchar contra las enfermedades. Y su último estudio innovador podría despejar el camino hacia descubrimientos terapéuticos más rápidos.

Mucho antes de que la pandemia de COVID-19 pusiera el foco de atención mundial en las vacunas basadas en ARNm, estos dos investigadores del Departamento de Ingeniería Biomédica Wallace H. Coulter de Georgia Tech y la Universidad de Emory combinaban sus distintos conjuntos de habilidades para aprovechar el potencial clínico del ARNm.

"Nuestro trabajo es muy compatible", dijo Dahlman, profesor asociado y profesor de carrera temprana de la Fundación McCamish. "El laboratorio de Phil diseña y fabrica ARNm de muy alta calidad, y mi laboratorio desarrolla las nanopartículas de lípidos para entregarlo".

Las terapias hechas de ARNm o ADN son prometedoras para tratar muchas enfermedades, explicó Santangelo, profesor de Coulter BME, "pero no sirven de mucho si no pueden llegar a donde necesitan ir. Si haces carga, que es Básicamente, lo que hacemos en mi laboratorio es la entrega, por lo que James y yo tenemos una colaboración muy natural".

Su asociación, que comenzó cuando Dahlman llegó a Georgia Tech en 2016, produce constantemente resultados publicados en revistas de alto impacto y obtiene generosas subvenciones de investigación de agencias federales, incluidos los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA). ).

Eso incluye una avalancha reciente de artículos de vanguardia:dos en Nature Biomedical Engineering (de octubre de 2021 y un próximo estudio), así como su última publicación, publicada el 7 de febrero en Nature Nanotechnology.

"Estamos informando sobre un sistema de código de barras mejorado que haría que los estudios de nanopartículas preclínicas en animales fueran más predictivos, acelerando el desarrollo de terapias de ARN", dijo Dahlman.

Hace varios años, Dahlman y sus colaboradores desarrollaron una técnica llamada "código de barras de ADN", que permite la detección rápida y simultánea de muchos de sus vehículos de entrega personalizados, lo que se denominan nanopartículas lipídicas o LNP. Los científicos insertan fragmentos únicos de ADN en diferentes LNP, que se inyectan en ratones. Luego se utiliza la secuenciación genética para determinar qué códigos de barras han alcanzado qué objetivos específicos.

El nuevo sistema descrito en Nature Nanotechnology lleva el proceso de selección un paso más allá.

"Las nanopartículas de lípidos generalmente se desarrollan en ratones, pero cuando las trasladas a otra especie, como un primate no humano, porque esa es la progresión natural, un primate se parece más a un humano, con frecuencia no funcionan tan bien", dijo Santangelo. dijo. "Cuando no lo hacen, tienes que volver atrás y hacer ajustes".

Pero, ¿y si pudiera agilizar el proceso?

Los genes que afectan la administración de LNP varían entre las especies preclínicas y los humanos, aunque se desconoce el alcance de esas diferencias porque los estudios que comparan la administración de nanopartículas entre especies han sido muy difíciles de realizar. Hasta ahora. Para acelerar ese proceso, los investigadores desarrollaron un nuevo sistema de prueba al que llaman Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening, o SANDS.

Usando SANDS, el equipo comparó la entrega de nanopartículas simultáneamente en células humanas vivas, de ratón y de primate, todo dentro de ratones especialmente diseñados.

"De hecho, podemos poner el mismo grupo de nanopartículas en los tres y comparar la entrega entre especies", dijo Dahlman. "Encontramos lo que cabría esperar:la entrega en las células de primate predijo muy bien cómo sería la entrega en las células humanas, mientras que las células de ratón fueron menos predictivas".

A diferencia del sistema de código de barras anterior, que funcionaba bien en células de ratón, SANDS necesitaba un tipo diferente de marcador para la detección, una molécula llamada ARNm informador. El laboratorio de Santangelo desarrolló uno, "y básicamente sortea las limitaciones del antiguo sistema", dijo. "Ahora podemos analizar nuevas nanopartículas de lípidos en ratones con células humanas y de primates".

SANDS ya está facilitando más estudios para el equipo de investigación.

En el futuro, Dahlman y Santangelo creen que una comprensión más profunda de los diferentes mecanismos que impulsan la administración en células de ratón y otras células dará como resultado un proceso de selección más eficiente para los LNP, haciendo que los estudios preclínicos de nanopartículas sean más predictivos y acelerando el desarrollo de terapias de ARN.

Esa sensación de generar impulso ha sido una especie de tema para la asociación Dahlman-Santangelo desde que comenzó. Dahlman recordó una entrevista en Georgia Tech y Emory y quedó inmediatamente impresionado cuando conoció a Santangelo.

"Le expliqué mi visión de los códigos de barras y lo entendió de inmediato; me explicó su visión para mejorar las cargas útiles y lo entendí de inmediato", dijo Dahlman. "Podrías tener la mejor nanopartícula del mundo, pero si no le pones ARNm optimizado, eso no va a ser bueno".

Inmediatamente reconocieron el valor y la necesidad de la colaboración, especialmente porque, como dijo Santangelo, "este es un momento tremendamente competitivo en la investigación del ARNm".

El ritmo de su trabajo también lo refleja. Su estudio de octubre en Nature Biomedical Engineering informó el desarrollo de un LNP diseñado específicamente para ser administrado por un nebulizador en los pulmones. En sus experimentos, entregó con éxito ARNm terapéutico y protegió a los ratones de una gripe letal. Tienen varios artículos más a punto de publicarse.

Y hay trabajo que pronto será financiado por el programa Wellcome Leap que incluye un proyecto centrado en anticuerpos codificados por ARNm para el pulmón. También están desarrollando lo que podría ser otro cambio de juego en las vacunas, lo que Santangelo describió como "un nuevo tipo de enfoque que tiene mucho potencial:la idea básica es tener la capacidad de vacunar contra muchos patógenos a la vez". /P>

Sin embargo, en última instancia, se trata de tener el mejor vehículo para entregar la potente carga útil; realmente no puedes tener uno sin el otro. La asociación de investigación Dahlman-Santangelo también es complementaria en otros aspectos, ya que el laboratorio de Dahlman realiza gran parte de la secuenciación y el laboratorio de Santangelo realiza gran parte de la generación de imágenes.

"Significa que podemos escribir artículos mucho más completos", dijo Santangelo. "Incluye todos los datos, y puede tener secuenciación, puede tener imágenes, tiene cargamentos elegantes, tiene una entrega genial. Juntas todas esas piezas y tienes un paquete agradable". + Explora más

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