Figura 1. Biohíbridos bacterianos portadores de nanoliposomas (200 nm) y nanopartículas magnéticas (100 nm). Los nanoliposomas se cargan con DOX quimioterapéutico y agente fototérmico ICG, y ambos cargamentos se conjugan con la bacteria E. coli (de 2 a 3 µm de longitud) a través de interacciones biotina-estreptavidina. Crédito:Avances científicos (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo6163
Un equipo de científicos del Departamento de Inteligencia Física del Instituto Max Planck para Sistemas Inteligentes ha combinado la robótica con la biología al equipar a la bacteria E. coli con componentes artificiales para construir microrobots biohíbridos. Primero, como se puede ver en la Figura 1, el equipo adjuntó varios nanoliposomas a cada bacteria. En su círculo exterior, estos portadores de forma esférica encierran un material (ICG, partículas verdes) que se derrite cuando se ilumina con luz infrarroja cercana. Más hacia el medio, dentro del núcleo acuoso, los liposomas encapsulan moléculas de fármacos quimioterapéuticos solubles en agua (DOX).
El segundo componente que los investigadores adhirieron a la bacteria son las nanopartículas magnéticas. Cuando se exponen a un campo magnético, las partículas de óxido de hierro sirven como refuerzo superior para este microorganismo que ya es muy móvil. De esta forma, es más fácil controlar la natación de bacterias:un diseño mejorado para una aplicación in vivo. Mientras tanto, la cuerda que une los liposomas y las partículas magnéticas a la bacteria es un complejo de estreptavidina y biotina muy estable y difícil de romper, que se desarrolló unos años antes y se informó en un Nature artículo, y resulta útil cuando se construyen microrobots biohíbridos.
Las bacterias E. coli son nadadores rápidos y versátiles que pueden navegar a través de materiales que van desde líquidos hasta tejidos altamente viscosos. Pero eso no es todo, también tienen capacidades de detección muy avanzadas. Las bacterias se sienten atraídas por los gradientes químicos, como los bajos niveles de oxígeno o la alta acidez, ambos prevalentes cerca del tejido tumoral. El tratamiento del cáncer mediante la inyección de bacterias en las proximidades se conoce como terapia tumoral mediada por bacterias. Los microorganismos fluyen hacia donde se encuentra el tumor, allí crecen y de esta manera activan el sistema inmunológico de los pacientes. La terapia tumoral mediada por bacterias ha sido un enfoque terapéutico durante más de un siglo.
Durante las últimas décadas, los científicos han buscado formas de aumentar aún más los superpoderes de este microorganismo. Equiparon a las bacterias con componentes adicionales para ayudar a pelear la batalla. Sin embargo, agregar componentes artificiales no es tarea fácil. Están en juego reacciones químicas complejas, y la tasa de densidad de las partículas cargadas en las bacterias es importante para evitar la dilución. El equipo de Stuttgart ha subido el listón bastante alto. Consiguieron equipar a 86 de 100 bacterias tanto con liposomas como con partículas magnéticas.
Los científicos mostraron cómo lograron dirigir externamente una solución de tan alta densidad a través de diferentes cursos. Primero, a través de un canal angosto en forma de L con dos compartimentos en cada extremo, con un esferoide tumoral en cada uno. En segundo lugar, una configuración aún más estrecha que se asemeja a pequeños vasos sanguíneos. Agregaron un imán permanente adicional en un lado y mostraron cómo controlan con precisión los microrobots cargados de drogas hacia los esferoides tumorales. Y tercero, yendo un paso más allá, el equipo condujo los microrobots a través de un gel de colágeno viscoso (que se asemeja al tejido tumoral) con tres niveles de rigidez y porosidad, que van desde suave a medio y rígido. Cuanto más rígido es el colágeno, más estrecha es la red de cadenas de proteínas y más difícil se vuelve para las bacterias encontrar un camino a través de la matriz (Figura 2). El equipo demostró que una vez que agregan un campo magnético, las bacterias logran navegar hasta el otro extremo del gel ya que las bacterias tenían una fuerza mayor. Debido a la alineación constante, las bacterias encontraron un camino a través de las fibras.
Una vez que los microrobots se acumulan en el punto deseado (el esferoide del tumor), un láser de infrarrojo cercano genera rayos con temperaturas de hasta 55 grados centígrados, lo que desencadena un proceso de fusión del liposoma y la liberación de los fármacos incluidos. Un nivel de pH bajo o un entorno ácido también hace que los nanoliposomas se abran, por lo que los fármacos se liberan automáticamente cerca del tumor.
Figure 2. Schematic showing bacterial biohybrid microrobots magnetically guided through fibrous environments. Bacterial biohybrids can release their payload upon NIR irradiation. Credit:Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo6163
"Imagine we would inject such bacteria based microrobots into a cancer patient's body. With a magnet, we could precisely steer the particles towards the tumor. Once enough microrobots surround the tumor, we point a laser at the tissue and by that trigger the drug release. Now, not only is the immune system triggered to wake up, but the additional drugs also help destroy the tumor," says Birgül Akolpoglu, a Ph.D. student in the Physical Intelligence Department at MPI-IS. She is the first author of the publication titled "Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery" co-led by former postdoctoral researcher in the Physical Intelligence Department, Dr. Yunus Alapan. It was published in Science Advances on July 15, 2022.
"This on-the-spot delivery would be minimally invasive for the patient, painless, bear minimal toxicity and the drugs would develop their effect where needed and not inside the entire body," Alapan adds.
"Bacteria-based biohybrid microrobots with medical functionalities could one day battle cancer more effectively. It is a new therapeutic approach not too far away from how we treat cancer today," says Prof. Dr. Metin Sitti, who leads the Physical Intelligence Department and is the last author of the publication. "The therapeutic effects of medical microrobots in seeking and destroying tumor cells could be substantial. Our work is a great example of basic research that aims to benefit our society." + Explore further
