Los científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descrito un mecanismo potencial causante de enfermedad en la miocardiopatía hipertrófica (MCH), la enfermedad hereditaria del corazón más frecuente. El estudio, publicado en la revista ACS Nano , proporciona la primera descripción de una asociación entre esta enfermedad y alteraciones mecánicas de un componente de la maquinaria contráctil del corazón.

El músculo cardíaco está sometido a un estrés mecánico constante durante toda la vida, ya que se contrae para bombear sangre al cuerpo. El laboratorio que dirige el Dr. Jorge Alegre-Cebollada investiga cómo las propiedades mecánicas de las proteínas cardíacas determinan el comportamiento fisiológico de este músculo y cómo las alteraciones de estas propiedades conducen a la aparición de enfermedades como la MCH. En esta enfermedad, la enfermedad hereditaria más frecuente que afecta al corazón, el ventrículo izquierdo se agranda, y las manifestaciones graves incluyen insuficiencia cardíaca y muerte súbita.

Los científicos saben desde hace más de 20 años que la MCH es causada por mutaciones en proteínas con una función mecánica en el corazón. Uno de los desafíos de la genética cardiovascular es identificar cuál de las variantes genéticas encontradas en los pacientes y sus familias causan la enfermedad. Saber si una mutación es patógena o no es importante porque esta información determinará el seguimiento clínico de los familiares y, potencialmente, su tratamiento.

El nuevo estudio, coordinado por el Dr. Jorge Alegre-Cebollada, analizaron la proteína C de unión a miosina cardíaca (cMyBP-C).

La primera autora Carmen Suay-Corredera explicó que cMyBP-C, que regula la contracción del corazón, es la proteína mutada con mayor frecuencia en pacientes con MCH. "Una alta proporción de mutaciones en el gen cMyBP-C provocan cambios de aminoácidos en la proteína; sin embargo, los mecanismos por los cuales estas mutaciones causan MCH no se conocen con precisión ".

Grupo del Dr. Alegre-Cebollada, en estrecha colaboración con investigadores clínicos y moleculares de Europa y EE. UU., creó una base de datos de variantes de cMyBP-C con un vínculo claro con la MCH para definir los defectos moleculares subyacentes a la enfermedad.

Usando bioinformática y enfoques experimentales, El equipo de investigación descubrió que alrededor de la mitad de estas mutaciones afectan la integridad del ARN mensajero (ARNm) o proteína de cMyBP-C. Estos resultados ya han sido aceptados para su publicación en el Revista de química biológica y ha sido objeto de un artículo de comentario en la principal revista de genética médica Genética en Medicina .

Si bien las alteraciones del ARNm o de la integridad de las proteínas podrían explicar la patogenicidad de la mitad de las mutaciones analizadas en el estudio anterior, Suay-Carredera señaló que la otra mitad no causa enfermedades por esta vía.

"Son precisamente estas variantes, que causan MCH a través de mecanismos desconocidos, que analizamos en el nuevo estudio, "explicó el Dr. Alegre-Cebollada, quien lidera el grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC.

Utilizando técnicas biofísicas avanzadas basadas en microscopía de fuerza atómica, El equipo demostró que algunas de las mutaciones que causan enfermedades en cMyBP-C producen defectos en las propiedades mecánicas de la proteína que pueden alterar la función contráctil de los cardiomiocitos en pacientes con MCH.

"Ahora estamos investigando los mecanismos causantes de enfermedades de aquellas variantes que no se han relacionado con ninguna alteración relevante en estudios anteriores, "dijo el Dr. Alegre-Cebollada. Para este proyecto, los científicos están trabajando con una variedad de sistemas experimentales, desde sistemas moleculares hasta modelos animales de HCM.

La identificación de los mecanismos moleculares subyacentes a la MCH es esencial para determinar qué mutaciones de cMyBP-C causan la enfermedad. Por lo tanto, este conocimiento también es crucial para el seguimiento clínico y el posible tratamiento de los pacientes y sus familias. dicen los autores.