Figura 1. Esquemas de electrónica de malla. ( A ) Esquemas de la estructura electrónica de la malla en 2D. ( I ) Diseño general de la estructura electrónica de malla, donde las líneas azules resaltan la estructura general de la malla, los círculos negros rellenos a la izquierda indican almohadillas de E / S, y los círculos rojos llenos indican electrodos de grabación. ( II ) Una sola celda unitaria de electrónica de malla, donde las lineas naranjas, que se muestran sin la capa superior de polímero, resalte las interconexiones metálicas y las líneas azules corresponden a la capa de pasivación de polímero; w 1 , w 2 , y W metro indicar los anchos del polímero longitudinal, polímero transversal, y líneas de metal, respectivamente. El esquema en el cuadro verde punteado resalta la vista de sección transversal, que muestra la estructura metálica encapsulada en polímero, en la posición indicada por la línea punteada verde. ( B ) Esquema de la electrónica de malla autónoma flotando en una solución acuosa y lista para cargarse en una aguja de vidrio. ( C ) Esquema de la electrónica de malla inyectada en el cerebro del ratón, con parte de la malla hundida entre el cerebro y la aguja. ( D ) Esquema de la electrónica de malla implantada en tejido cerebral con direcciones de corte horizontal (plano amarillo) y sagital (plano verde) resaltadas en el recuadro. ( mi ) Esquemas de la interfaz entre la malla electrónica y el tejido cerebral ( Izquierda , vista en sección transversal) y entre la película delgada flexible y el tejido cerebral ( Derecha , vista en sección transversal). Los elementos de malla y la película delgada flexible están resaltados en azul, las neuronas están en púrpura, y la cicatriz glial está en amarillo. Crédito:Zhou T, Hong G, Fu T-M, Yang X, Schuhmann TG, Robert D. Viveros, RD, Lieber CM (2017) La electrónica de malla inyectable con jeringa se integra a la perfección con una respuesta inmune crónica mínima en el cerebro. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 114 (23):5894-5899.
(Phys.org) —Neuroprótesis, Las sondas neuronales y otros implantes de tejido intraneural han ofrecido beneficios notables a los receptores en una serie de áreas de la investigación en neurociencia y aplicaciones biomédicas. ejemplos terapéuticos no son solo la enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, epilepsia, lesión cerebral traumática, y otras condiciones neurológicas / neurológicamente relacionadas, así como la cognición, memoria, y trastornos sensoriomotores. Sin embargo, Los implantes neurales actuales tienen varios inconvenientes, incluyendo inflamación del tejido neural o cicatrización debido al micromovimiento del dispositivo, así como la longevidad y la posible necesidad de remoción, y requisitos de alta potencia. Por lo tanto, idear sondas eléctricas que se integren a la perfección dentro del tejido neural ha sido un objetivo codiciado. Con ese fin, Los científicos de la Universidad de Harvard han informado sobre la implantación exitosa de un neuromórfico (es decir, con una estructura similar al tejido cerebral) sonda neural electrónica de malla abierta ultraflexible que se envía a regiones específicas del cerebro mediante inyección de jeringa (un protocolo que publicaron en 2015 en Nanotecnología de la naturaleza ) 1 .
La sonda, que no requiere una fuente de alimentación, registra directamente los cambios de voltaje neuronal al poder interactuar con todas las regiones del cerebro desde el nivel de una sola neurona a través de circuitos y redes. en el que el electrodo de registro de malla está conectado por líneas de metal pasivado (es decir, con una capa protectora aplicada a su superficie) a las almohadillas de entrada / salida ubicadas en el extremo opuesto de la estructura de malla. Estas almohadillas de E / S, Sucesivamente, luego se conectan a cables planos flexibles (FFC) y se conectan al sistema externo para grabar. Los investigadores también realizaron estudios sistemáticos posteriores a la implantación, encontrar respuestas inmunes neurales mínimas o ausentes, y además, el tejido cerebral había penetrado y se había fusionado con la sonda de malla. Los científicos señalan que es posible que nunca sea necesario retirar el implante de malla, pero si es así, hacerlo sería un procedimiento sencillo, si no libre de problemas. Llegan a la conclusión de que la mayoría de las áreas de la investigación en neurociencia fundamental podrían beneficiarse de la electrónica de malla que proporciona estabilidad a largo plazo y resolución de una sola neurona (capacidades únicas que no se encuentran en la neuroprótesis convencional) y afirman en su artículo que las sondas electrónicas de malla abierta ultraflexibles podrían permitir en el futuro una amplia gama de oportunidades para en vivo registro crónico y modulación de la actividad cerebral.
El profesor de química Mark Hyman Jr., de biología química, Charles Lieber, comentó el artículo que él, Autor principal, estudiante de posgrado Tao Zhou, Becario postdoctoral Guosong Hong, y sus colegas publicados en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . "El principal desafío de diseñar e implantar una sonda de malla abierta ultraflexible inyectable es garantizar que el diseño tenga cuatro características clave, "Lieber dice Phys.org . Estos factores son aberturas de malla más grandes que los cuerpos celulares para facilitar la penetración neuronal; características de elementos de malla que son del mismo tamaño o más pequeñas que las neuronas; flexibilidad que en este estudio fue muchos órdenes de magnitud mayor que la de las neuronas; y electrónica de malla que se puede inyectar fácilmente a través de agujas de muy alto calibre para controlar con precisión la posición de la malla. "Al diseñar la electrónica de la malla de modo que todas las propiedades clave sean neuromórficamente similares al tejido neural, Eliminamos la respuesta inmune crónica que se encuentra con todas las demás sondas e implantes médicos, que son más como espinas en tu tejido ".
Como se mencionó anteriormente, El artículo de 2015 de los científicos inició el concepto de electrónica inyectable con jeringa, lo que Lieber señala abre un nuevo campo con muchas oportunidades en espera de estudios adicionales; un ejemplo es la co-inyección de electrónica y células donde la electrónica de malla también funciona como un andamio de crecimiento de tejido relevante para la medicina regenerativa. "En el documento que se analiza en este documento, informamos estudios histológicos crónicos sistemáticos dependientes del tiempo de la interfaz tejido-malla después de que las sondas de malla se implantaron en cerebros de roedores. Tanto horizontal (que contiene secciones transversales de sondas de malla implantadas) como sagital (que contiene casi todas las sondas de malla implantadas) se utilizaron cortes de cerebro para inmunohistoquímica y se tiñeron con anticuerpos que pueden apuntar a somas de neuronas, axones, astrocitos y microglia. Los resultados de este artículo revelan la singularidad de las sondas de malla en términos de mínima o ausencia de respuesta tisular y penetración neuronal cuando se implantan crónicamente en el cerebro.
Figura 2. Histología dependiente del tiempo de cortes de tejido horizontales que contienen electrónica de malla implantada y sondas de película delgada flexibles. Imágenes de microscopía de fluorescencia confocal de cortes de tejido horizontales que contienen electrónica de malla / sondas de película delgada flexibles a las 2 semanas ( A y D ), 4 semanas B y mi ), y 3 meses ( C y F ) posimplantación. En todos los paneles, las etiquetas de las imágenes eran NeuN ( I , verde), NF ( II , rojo), GFAP ( III , cian), y NeuN, NF, Compuesto GFAP ( IV ). La electrónica de malla y las secciones transversales de película delgada flexible son pseudocoloreadas de azul. (Barras de escala en todas las imágenes, 100 μm.) Crédito:Zhou T, Hong G, Fu T-M, Yang X, Schuhmann TG, Robert D. Viveros, RD, Lieber CM (2017) La electrónica de malla inyectable con jeringa se integra a la perfección con una respuesta inmune crónica mínima en el cerebro. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 114 (23):5894-5899.
Los investigadores utilizaron fotolitografía estándar para fabricar las sondas electrónicas de malla utilizando un fotorresistente a base de poliimida (las poliimidas son biocompatibles) en una estructura de tres capas;
1. La estructura de la malla inferior (normalmente ~ 400 nm de espesor) se define según el diseño específico.
2. las interconexiones metálicas, almohadillas de entrada / salida, y se definen los electrodos cerebrales, estos tienen ~ 100 nm de espesor
3. La capa superior de la capa protectora de poliimida se define de manera que todo el metal esté encapsulado, excepto las almohadillas de E / S y los electrodos. donde el enfoque y el posterior procesamiento de polímeros conducen a una estructura robusta casi monolítica <1 um de espesor
Lieber señala que la naturaleza neuromórfica de las sondas electrónicas de malla está relacionada con los tres puntos anteriores, la compatibilidad bio / neuronal del polímero de poliimida utilizado para la malla, y la estructura de malla tridimensional abierta posimplantación. Juntos, él añade, Estas características hacen que la electrónica de malla inyectada sea bastante similar a las redes neuronales que comprenden el tejido cerebral. y por lo tanto bastante diferente de las sondas convencionales.
Figura 4. Histología de un corte de tejido sagital que contiene casi toda la sonda electrónica de malla implantada. ( A y B ) Imágenes de microscopía de fluorescencia confocal de un corte de tejido sagital que incluye la sonda electrónica de malla 3 meses después del implante. Cada una de las imágenes son imágenes compuestas de 3 × 3 grabadas directamente en el modo Tile Scan, donde cada imagen de componente del Tile Scan tenía un campo de visión de 425 μm × 425 μm. El corte de tejido se tiñó con anticuerpos para NeuN (verde), NF (rojo), y GFAP (cian); la malla se muestra como azul pseudocolor. Las imágenes se registraron en un plano focal óptico aprox. 5 μm por debajo de las superficies del lado A ( A ) y lado B ( B ). ( C ) Intensidad de fluorescencia en función de la distancia desde el límite de la electrónica de malla en las imágenes del lado A ( A ) y lado B ( B ). Las regiones sombreadas de color rosa indican el interior de la electrónica de malla en cada lado. La intensidad de fluorescencia de NF y GFAP se analizó en función de las imágenes completas, y la intensidad de fluorescencia de NeuN se analizó en función de las regiones que se muestran en cuadros de trazos amarillos en A y B . Las barras de error representan SEM. Crédito:Zhou T, Hong G, Fu T-M, Yang X, Schuhmann TG, Robert D. Viveros, RD, Lieber CM (2017) La electrónica de malla inyectable con jeringa se integra a la perfección con una respuesta inmune crónica mínima en el cerebro. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 114 (23):5894-5899.
"El principal desafío de demostrar que las sondas no provocan inflamación o cicatrización, a diferencia de la respuesta tisular crónica típica, es caracterizar la interfaz tejido-malla en diferentes momentos después de la implantación, "Lieber explica. Para lograr esto, sin quitar las sondas de malla implantadas, los investigadores seccionaron los cerebros de los ratones en cortes transversales y longitudinales o sagitales (izquierda / derecha). "Las investigaciones de las secciones transversales y longitudinales con la sonda electrónica de malla implantada proporcionaron vistas detalladas y globales, respectivamente, de la interacción sonda / tejido, "señala, haciendo hincapié en que, en la mayoría de los casos, las sondas convencionales deben retirarse del tejido antes de seccionarlas, resultando en la pérdida de cierta información crítica de la interfaz.
"Los cortes cerebrales horizontales y sagitales, que contienen secciones transversales de sondas de malla implantadas, y casi toda la sonda de malla implantada, respectivamente, se tiñeron con anticuerpos que pueden atacar somas de neuronas, axones, astrocitos y microglia, "Lieber continúa, Es más, señala que estos estudios demostraron que, a diferencia de las sondas convencionales, los somas de neuronas y los axones alrededor de las sondas de malla no se dañaron, y condujo a niveles de tejido natural en la superficie de la sonda de malla. "Similar, los marcadores de inflamación de la respuesta inmune que destacan los astrocitos y la microglía mostraron que estas especies se convirtieron en el nivel de fondo después de solo un par de semanas en la malla electrónica, pero proliferaron y se acumularon en las interfaces de las sondas convencionales ". Los científicos también encontraron que la capacidad de permitir las neuronas y la malla para interpenetrarse es universal para todas las mallas que inyectaron y obtuvieron imágenes a las 6 ~ 12 semanas después de la inyección, incitándolos a iniciar experimentos adicionales para descubrir cómo el tamaño de los elementos estructurales de la electrónica de malla y otros parámetros podrían ajustarse para mejorar la capacidad de interpenetración neuronal.
Se debería notar, Lieber dice Phys.org , que los investigadores están siendo conservadores cuando en su artículo escriben una respuesta inmune mínima en espera de análisis de marcadores más detallados. "De hecho, creemos que no hay una respuesta inmune de la malla porque nuestros resultados muestran que cualquier mejora inicial en los astrocitos y microglia regresa al fondo sin una diferencia medible próxima o distal a la sonda a las 12 semanas y, como se muestra en nuestro 2016 Métodos de la naturaleza papel 1 —Hasta al menos un año. Por lo tanto, creemos que la respuesta se debe al daño agudo que se produce al insertar la aguja (o para el caso, cualquier sonda) en el cerebro, pero dada la falta de respuesta inmune de la sonda de malla, este daño agudo se cura con el tiempo, en lugar de empeorar, como es el caso de las sondas convencionales ".
Figura S2. Histología dependiente del tiempo de la electrónica de malla implantada crónicamente ( A - C ) y sondas flexibles de película fina ( D - F ) en cerebros de ratones (secciones horizontales). Los cortes de tejido están etiquetados con Iba-1 (magenta) para resaltar la microglía; La electrónica de malla y las sondas de película delgada flexibles fueron captadas por DIC y son pseudocoloreadas de azul. (Barras de escala en todas las imágenes, 100 μm.) Crédito:Zhou T, Hong G, Fu T-M, Yang X, Schuhmann TG, Robert D. Viveros, RD, Lieber CM (2017) La electrónica de malla inyectable con jeringa se integra a la perfección con una respuesta inmune crónica mínima en el cerebro. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 114 (23):5894-5899.
El mínimo el daño agudo recuperable y la ausencia de una respuesta inmune apoyan la posibilidad de que la electrónica de malla sea permanentemente viable. "Según nuestros estudios pasados y en curso hasta ahora, Las sondas de malla pueden mantener una interfaz estable de grabación / estimulación con el tejido cerebral durante al menos uno o dos años. "Lieber dice". Sin embargo, este período de tiempo no representa la esperanza de vida alcanzable, ya que actualmente se están realizando estudios para demostrar una estabilidad incluso a más largo plazo ". Debido a la limitación de la vida útil de los roedores de dos a tres años, los científicos esperan encontrar una estabilidad más amplia en mamíferos de vida más larga como los macacos rhesus y en estudios actualmente en curso. "En el caso de ausencia de respuesta inmune, como se demostró en nuestro artículo reciente, La esperanza de vida de la electrónica de malla solo debe determinarse por la biocompatibilidad y la vida útil de los materiales. incluidos los electrodos metálicos (oro y platino, que son inertes), y el polímero pasivante que se ha estudiado ampliamente en publicaciones anteriores (como Nemani et al 2 ) para mostrar estabilidad a largo plazo en condiciones fisiológicas). Por lo tanto, Confiamos en que la electrónica de malla probablemente tendrá una esperanza de vida con una interfaz neuronal estable y funciones de grabación / estimulación durante años. e imagina la malla en última instancia como un implante de por vida ".
Sin embargo, Lieber agrega, si es necesario quitar la malla, se puede extraer directamente con una fuerza mínima y dañar el cerebro. "Si bien esto podría causar una pequeña cantidad de daño debido a la perfecta integración con el tejido neural, Creemos que la estabilidad sin precedentes y la ausencia de respuesta inmune crónica de nuestra electrónica de malla de tejido neural conducirán a un cambio de paradigma en el que la sonda es una implantación de por vida que no requiere extracción ".
Avanzando Lieber dice que están llevando a cabo estudios en curso de nuevos diseños de mallas que tienen una gran cantidad de electrodos e inyecciones en múltiples sitios. "Es más, Nuestros próximos pasos incluyen la implantación de componentes electrónicos de malla en tejidos y órganos distintos del cerebro, por ejemplo, en el ojo para en vivo registro de células ganglionares retinianas individuales, en la médula espinal, en el músculo para estudiar la propagación de la señal en la unión neuromuscular, etcétera. También estamos comenzando estudios que explotan la estabilidad sin precedentes y la ausencia de respuesta inmune crónica de la electrónica de malla en modelos de enfermedad de Alzheimer y Parkinson. y están trabajando en la implantación de electrónica de malla en sujetos primates no humanos y pacientes humanos ".
También ven una amplia gama de aplicaciones actuales y potenciales que se benefician del uso de su sonda de malla, incluyendo implantes de médula espinal y unión neuromuscular, interfaces cerebro-máquina, animales cyborg, envejecimiento natural y patológico (como la enfermedad de Alzheimer) con información sobre cómo la memoria espacial y el aprendizaje evolucionan en función de la edad y la etapa de la enfermedad. Es más, añadiendo electrodos de estimulación, ser capaz de permitir una retroalimentación de nivel fino que puede mejorar o superar las disminuciones cognitivas asociadas con el envejecimiento y otras enfermedades neurodegenerativas.
En cuanto a otras áreas de investigación que podrían beneficiarse de su estudio, Lieber dice que, en general, la mayoría de las áreas de investigación en neurociencia fundamental podrían beneficiarse de las capacidades únicas de la electrónica de malla de estabilidad a largo plazo y resolución de una sola neurona. "Además, Casi cualquier aplicación clínica / médica que implique grabaciones eléctricas y / o estimulaciones se beneficiará de nuestros estudios. Además de lo mencionado anteriormente, "concluye, "the mesh electronics should provide unique opportunities for brain-machine interfaces for tetraplegic patients, deep brain stimulations for the treatment of Parkinson's disease, and neural prosthetics in general."
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