Los químicos del MIT han ideado una forma de sintetizar y analizar rápidamente millones de proteínas nuevas que podrían usarse como fármacos contra el ébola y otros virus.

Todas las proteínas producidas por las células vivas están hechas de 20 aminoácidos que están programados por el código genético. El equipo del MIT ideó una forma de ensamblar proteínas a partir de aminoácidos que no se utilizan en la naturaleza, incluyendo muchos que son imágenes especulares de aminoácidos naturales.

Estas proteínas, que los investigadores llaman "xenoproteínas, "ofrecen muchas ventajas sobre las proteínas naturales. Son más estables, lo que significa que, a diferencia de la mayoría de los fármacos proteicos, no requieren refrigeración, y puede que no provoque una respuesta inmunitaria.

"No existe otra plataforma tecnológica que pueda usarse para crear estas xenoproteínas porque las personas no han trabajado en la capacidad de usar conjuntos de aminoácidos completamente no naturales en toda la forma de la molécula". "dice Brad Pentelute, profesor asociado de química del MIT y autor principal del artículo, que aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 21 de mayo.

Zachary Gates, un postdoctorado del MIT, es el autor principal del artículo. Timothy Jamison, jefe del Departamento de Química del MIT, y miembros de su laboratorio también contribuyeron al artículo.

Proteínas no naturales

Pentelute y Jamison lanzaron este proyecto hace cuatro años, trabajando con la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), que les pidió que encontraran una forma de crear moléculas que imiten las proteínas naturales pero que estén hechas de aminoácidos no naturales.

"La misión era generar plataformas de descubrimiento que le permitieran fabricar químicamente grandes bibliotecas de moléculas que no existen en la naturaleza, y luego revise esas bibliotecas para la función particular que desea, "Dice Pentelute.

Para este proyecto, el equipo de investigación se basó en tecnología que el laboratorio de Pentelute había desarrollado previamente para sintetizar rápidamente cadenas de proteínas. Su máquina de mesa puede realizar todas las reacciones químicas necesarias para unir aminoácidos, sintetizando las proteínas deseadas en minutos.

Como bloques de construcción de sus xenoproteínas, los investigadores utilizaron 16 aminoácidos de "imagen especular". Los aminoácidos pueden existir en dos configuraciones diferentes, conocidas como L y D. Las versiones L y D de un aminoácido en particular tienen la misma composición química pero son imágenes especulares entre sí. Las células usan solo L aminoácidos.

Luego, los investigadores utilizaron la química sintética para ensamblar decenas de millones de proteínas, cada uno de unos 30 aminoácidos de longitud, toda la configuración D. Todas estas proteínas tenían una estructura plegada similar que se basa en la forma de una proteína natural conocida como inhibidor de la tripsina.

Antes de este estudio, ningún grupo de investigación había podido crear tantas proteínas hechas puramente de aminoácidos no naturales.

"Se ha dedicado un esfuerzo significativo al desarrollo de métodos para la incorporación de aminoácidos no naturales en moléculas de proteínas, pero estos generalmente están limitados con respecto al número de aminoácidos no naturales que pueden incorporarse simultáneamente en una molécula de proteína, "Dice Gates.

Después de sintetizar las xenoproteínas, los investigadores los examinaron para identificar proteínas que se unirían a un anticuerpo IgG contra una proteína de superficie del virus de la influenza. Los anticuerpos se marcaron con una molécula fluorescente y luego se mezclaron con las xenoproteínas. Usando un sistema llamado clasificación de células activadas por fluorescencia, los investigadores pudieron aislar xenoproteínas que se unen a la molécula de IgG fluorescente.

Esta pantalla, que se puede hacer en solo unas pocas horas, reveló varias xenoproteínas que se unen al objetivo. En otros experimentos, no publicado en el artículo de PNAS, los investigadores también han identificado xenoproteínas que se unen a la toxina del ántrax y a una glicoproteína producida por el virus del Ébola. Este trabajo es en colaboración con John Dye, Spencer Stonier, y Christopher Cote del Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los EE. UU.

Construido bajo demanda

Los investigadores ahora están trabajando en la síntesis de proteínas modeladas en diferentes formas de andamios, y están buscando xenoproteínas que se unan a otros posibles objetivos farmacológicos. Su objetivo a largo plazo es utilizar este sistema para sintetizar e identificar rápidamente proteínas que podrían utilizarse para neutralizar cualquier tipo de enfermedad infecciosa emergente.

"La esperanza es que podamos descubrir moléculas de manera rápida utilizando esta plataforma, y podemos fabricarlos químicamente bajo demanda. Y después de que los hagamos, se pueden enviar a todas partes sin refrigeración, para usar en el campo, "Dice Pentelute.

Además de las posibles drogas, los investigadores también esperan desarrollar "xenozimas", xenoproteínas que pueden actuar como enzimas para catalizar nuevos tipos de reacciones químicas.