Para nosotros los humanos un cerebro sano maneja todos los detalles minuciosos del movimiento corporal sin exigir atención consciente. No es así para los robots sin cerebro; de hecho, calcular el movimiento robótico es su propio subcampo científico.

Mis colegas aquí en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington han descubierto cómo aplicar un algoritmo diseñado originalmente para ayudar a los robots a avanzar hacia un problema completamente diferente:el descubrimiento de fármacos. El algoritmo ha ayudado a desbloquear una clase de moléculas conocidas como macrociclos de péptidos, que tienen atractivas propiedades farmacéuticas.

Un pequeño paso un salto gigante

Los roboticistas que programan el movimiento lo conciben en lo que ellos llaman "grados de libertad". Toma un brazo de metal por ejemplo. El codo, la muñeca y los nudillos son móviles y, por lo tanto, contienen grados de libertad. El antebrazo la parte superior del brazo y las secciones individuales de cada dedo no lo hacen. Si desea programar un Android para que se acerque y agarre un objeto o dé un paso calculado, necesita saber cuáles son sus grados de libertad y cómo manipularlos.

Cuantos más grados de libertad tenga una extremidad, cuanto más complejos sean sus movimientos potenciales. Las matemáticas necesarias para dirigir incluso las extremidades robóticas simples son sorprendentemente abstrusas; Ferdinand Freudenstein, un padre del campo, una vez llamó a los cálculos subyacentes al movimiento de una extremidad con siete articulaciones "el monte Everest de la cinemática".

Freudenstein desarrolló sus ecuaciones cinemáticas en los albores de la era de las computadoras en la década de 1950. Desde entonces, Los roboticistas se han basado cada vez más en algoritmos para resolver estos complejos acertijos cinemáticos. Un algoritmo en particular, conocido como "cierre cinemático generalizado", superó el problema de las siete articulaciones, permitiendo a los especialistas en robótica programar el control fino en manos mecánicas.

Los biólogos moleculares se dieron cuenta.

Muchas moléculas dentro de las células vivas pueden concebirse como cadenas con puntos de pivote, o grados de libertad, similar a los diminutos brazos robóticos. Estas moléculas se flexionan y retuercen de acuerdo con las leyes de la química. Péptidos y sus primos alargados, proteínas, a menudo debe adoptar formas tridimensionales precisas para funcionar. La predicción precisa de las formas complejas de los péptidos y las proteínas permite a los científicos como yo comprender cómo funcionan.

Dominar los macrociclos

Si bien la mayoría de los péptidos forman cadenas lineales, un subconjunto, conocidos como macrociclos, formar anillos. Esta forma ofrece distintas ventajas farmacológicas. Las estructuras anilladas son menos flexibles que las cadenas flexibles, haciendo que los macrociclos sean extremadamente estables. Y porque carecen de fines libres, algunos pueden resistir la rápida degradación en el cuerpo, un destino por lo demás común para los péptidos ingeridos.

Los macrociclos naturales como la ciclosporina se encuentran entre las terapias más potentes identificadas hasta la fecha. Combinan los beneficios de estabilidad de los fármacos de molécula pequeña, como una aspirina, y la especificidad de las terapias de anticuerpos grandes, como herceptin. Los expertos de la industria farmacéutica consideran que esta categoría de compuestos medicinales es "atractiva, aunque subestimado ".

"Existe una gran diversidad de macrociclos en la naturaleza:en bacterias, plantas algunos mamíferos, "dijo Gaurav Bhardwaj, autor principal del nuevo informe en Ciencias , "y la naturaleza los ha desarrollado para sus propias funciones particulares". En efecto, muchos macrociclos naturales son toxinas. Ciclosporina por ejemplo, muestra actividad antifúngica pero también actúa como un potente inmunosupresor en la clínica, lo que lo hace útil como tratamiento para la artritis reumatoide o para prevenir el rechazo de órganos trasplantados.

Una estrategia popular para producir nuevos fármacos macrocíclicos implica injertar características de utilidad medicinal en las cadenas principales del macrociclo natural, que de otro modo serían seguras y estables. "Cuando funciona, funciona muy bien pero hay un número limitado de estructuras bien caracterizadas que podemos usar con confianza, ", dijo Bhardwaj. En otras palabras, Los diseñadores de fármacos solo han tenido acceso a unos pocos puntos de partida al fabricar nuevos medicamentos de macrociclo.

Para crear puntos de partida confiables adicionales, su equipo utilizó el cierre cinemático generalizado, el algoritmo de articulación del robot, para explorar las posibles conformaciones, o formas, que pueden adoptar los macrociclos.

Algoritmos adaptables

Como con las llaves, la forma exacta de un macrociclo es importante. Construya uno con la conformación correcta y podrá desbloquear una nueva cura.

Modelar conformaciones realistas es "una de las partes más difíciles" del diseño de macrociclo, según Vikram Mulligan, otro autor principal del informe. Pero gracias a la eficiencia del algoritmo inspirado en la robótica, el equipo pudo lograr un "muestreo casi exhaustivo" de conformaciones plausibles a un "costo computacional relativamente bajo".

Los cálculos fueron tan eficientes, De hecho, que la mayor parte del trabajo no requirió una supercomputadora, como suele ocurrir en el campo de la ingeniería molecular. En lugar de, miles de teléfonos inteligentes pertenecientes a voluntarios se conectaron en red para formar una red informática distribuida, y los cálculos científicos se repartieron en porciones manejables.

Con el procesamiento inicial del número de teléfono inteligente completo, el equipo estudió detenidamente los resultados:una colección de cientos de macrociclos nunca antes vistos. Cuando se sintetizaron químicamente una docena de estos compuestos en el laboratorio, Se demostró que nueve adoptaron realmente la conformación predicha. En otras palabras, los teléfonos inteligentes procesaban con precisión moléculas que los científicos ahora pueden optimizar para su potencial como medicamentos dirigidos.

El equipo estima que la cantidad de macrociclos que se pueden usar con confianza como puntos de partida para el diseño de fármacos ha aumentado de menos de 10 a más de 200. gracias a este trabajo. Muchos de los macrociclos de nuevo diseño contienen características químicas que nunca se han visto en biología.

Hasta la fecha, Los fármacos de péptidos macrocíclicos se han mostrado prometedores en la lucha contra el cáncer, enfermedad cardiovascular, inflamación e infección. Gracias a las matemáticas de la robótica, algunos teléfonos inteligentes y un pensamiento interdisciplinario, los pacientes pronto podrán ver aún más beneficios de esta prometedora clase de moléculas.

Este artículo se publicó originalmente en The Conversation. Lea el artículo original.