Interacciones circuito-anfitrión y sus consecuencias a través de escalas. Los circuitos sintéticos y el anfitrión forman una dinámica, Relación de múltiples capas que implica interacciones tanto genéricas como específicas del sistema, de ahí que se regulen mutuamente los comportamientos de los demás. Como el acoplamiento circuito-anfitrión altera el crecimiento celular, las influencias del acoplamiento pueden propagarse a través de escalas, impactando la dinámica unicelular, comportamientos de la población y el surgimiento de la ecología espacial. Aquí, las células rojas y verdes representan dos fenotipos distintos causados por interacciones circuito-anfitrión; los parches verdes y rojos son grupos de células formados por los dos fenotipos. Crédito: Microbiología de la naturaleza , DOI:10.1038 / s41564-017-0022-5
Durante los últimos 17 años, Los científicos e ingenieros han desarrollado circuitos de genes sintéticos que pueden programar la funcionalidad, rendimiento, y comportamiento de las células vivas. De forma análoga a los circuitos integrados que subyacen a una miríada de productos electrónicos, Los circuitos genéticos diseñados se pueden utilizar para generar dinámicas definidas, recablear redes endógenas, sentir los estímulos ambientales, y producir biomoléculas valiosas.
Estos circuitos genéticos son muy prometedores en aplicaciones médicas y biotecnológicas, como la lucha contra los super bichos, producir biocombustibles avanzados, y fabricación de materiales funcionales.
Hasta la fecha, la mayoría de los circuitos se construyen mediante prueba y error, que se basa en gran medida en la intuición de un diseñador y, a menudo, es ineficiente, dijo el profesor asociado de bioingeniería de la Universidad de Illinois, Ting Lu. "Con el aumento de la complejidad del circuito, la falta de pautas de diseño predictivo se ha convertido en un gran desafío para realizar el potencial de la biología sintética, "dijo Lu, quien también está afiliado al Instituto Carl R. Woese para el Departamento de Física y Biología Genómica en Illinois.
Los investigadores han recurrido al modelado cuantitativo para abordar este desafío de diseño de circuitos genéticos. Los modelos típicos consideran los circuitos de genes como entidades aisladas que no interactúan con sus anfitriones y se enfocan solo en los procesos bioquímicos dentro de los circuitos. señaló Lu.
"Aunque es muy valioso, el paradigma de modelado actual es a menudo incapaz de cuantitativamente, o incluso cualitativamente a veces, describir los comportamientos del circuito, "El aumento de evidencias experimentales han sugerido que los circuitos y su anfitrión biológico están íntimamente conectados y su acoplamiento puede afectar significativamente los comportamientos de los circuitos".
Lu y sus estudiantes de posgrado, Chen Liao y Andrew Blanchard, recientemente abordó el desafío mediante la construcción de un marco de modelado integrado para describir y predecir cuantitativamente los comportamientos del circuito genético. Utilizando Escherichia coli ( E. coli ) como anfitrión modelo, el marco consiste en una descripción burda pero mecanicista de la fisiología del huésped que implica la partición dinámica de recursos, acoplamiento circuito-host de varias capas, y un módulo cinético detallado de circuitos exógenos.
El equipo demostró que, después del entrenamiento, el marco fue capaz de capturar y predecir un gran conjunto de datos experimentales relacionados con el hospedador y la sobreexpresión de genes simples. Por ejemplo, descubrieron que los efectos mediados por ppGpp son la clave para comprender la expresión genética constitutiva bajo cambios ambientales, incluyendo cambios tanto de nutrientes como de antibióticos. El equipo también demostró la utilidad de la plataforma aplicándola para examinar un circuito de retroalimentación moduladora del crecimiento cuya dinámica es alterada cualitativamente por acoplamientos circuito-anfitrión y revelando los comportamientos de un interruptor de palanca a través de escalas desde la dinámica unicelular hasta la estructura de la población y para ecología espacial.
Aunque el marco de Lu se estableció utilizando E. coli como anfitrión modelo, tiene el potencial de generalizarse para describir múltiples organismos hospedadores. "Por ejemplo, Encontramos eso, variando solo un parámetro, el marco predijo con éxito varias métricas clave de host, incluida la relación ARN / proteína, Contenido de ARN por célula, y tasa media de elongación del péptido, por Salmonella typhimurium y Streptomyces coelicolor , "dijo Lu.
Según Lu, este trabajo avanza en la comprensión cuantitativa de los comportamientos del circuito genético, y facilita la transformación del diseño de redes de genes desde la construcción de prueba y error hasta la ingeniería avanzada racional. Al ilustrar sistemáticamente los procesos celulares clave y las interacciones circuito-host de múltiples capas, Además, arroja luz sobre la biología cuantitativa hacia una mejor comprensión de la fisiología bacteriana compleja.
El trabajo se describe en el artículo de Lu, "Un marco de modelado integrador de circuito-host para predecir comportamientos de redes de genes sintéticos, "publicado el 25 de septiembre, 2017 edición de Microbiología de la naturaleza .
