Utilizando nanopartículas administradas directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), un equipo de investigación ha desarrollado un tratamiento que puede superar desafíos importantes en el tratamiento de un cáncer cerebral particularmente mortal.

Los investigadores, dirigidos por los profesores Mark Saltzman y Ranjit Bindra, administraron a ratones con meduloblastoma un tratamiento que incluye nanopartículas transportadoras de fármacos especialmente diseñadas. El estudio, publicado en Science Translational Medicine , demostró que los ratones que recibieron este tratamiento vivieron significativamente más que los ratones del grupo de control.

El meduloblastoma, un cáncer cerebral que afecta predominantemente a niños, a menudo comienza con un tumor en lo profundo del cerebro. El cáncer tiende a propagarse a lo largo de dos membranas protectoras conocidas como leptomeninges por todo el sistema nervioso central, en particular la superficie del cerebro y el LCR.

La diseminación leptomeníngea se observa en varios tumores cerebrales primarios, así como en metástasis cerebrales de tumores sólidos en la mama, el pulmón y otros lugares. Debido a que no existen barreras anatómicas en el LCR que impidan un mayor crecimiento, estos cánceres pueden propagarse rápidamente.

Dirigirse a los tumores en el LCR ha resultado difícil, en parte porque el líquido circula rápidamente por el sistema nervioso central unas cuatro veces al día en los seres humanos, normalmente eliminando los medicamentos antitumorales antes de que hayan tenido la oportunidad de acumularse y tener algún efecto.

"Es como un sistema de cascada, con un flujo de fluido rápido y veloz", dijo Minsoo Khang, autor principal del estudio y ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Saltzman.

Para sortear este obstáculo, el equipo de investigación fabricó nanopartículas que se adhieren a los tumores. Diseñadas en el laboratorio de Saltzman, estas nanopartículas están hechas con polímeros degradables que liberan lentamente un inhibidor de la reparación del ADN, talazoparib, que está aprobado por la FDA y se utiliza actualmente en la clínica para varios tipos de cáncer. El medicamento pertenece a una clase relativamente nueva de medicamentos contra el cáncer conocidos como inhibidores de PARP, que bloquean una enzima que ayuda a reparar el ADN. Sin la capacidad de reparar su ADN, las células tumorales tienen más probabilidades de morir.

El tratamiento con nanopartículas se inyecta por vía intratecal, es decir, se administra directamente entre las leptomeninges que protegen el LCR. Durante un período de semanas, los investigadores detectaron la presencia de nanopartículas en el LCR durante hasta 21 días después de una dosis única.

"Estábamos muy emocionados de haber encontrado un medio que tiene retención a largo plazo en este espacio fluido, lo que de otro modo sería un desafío", dijo Khang.

Tratar los cánceres de cerebro en general es un desafío, ya que pocos tratamientos pueden atravesar la barrera hematoencefálica, un sistema de defensa natural que puede bloquear fármacos potencialmente útiles. El método del equipo de investigación podría ofrecer una solución.

"Ha habido muy poco trabajo sobre la administración intratecal de nanopartículas, por lo que estamos muy entusiasmados porque puede permitirnos abordar la propagación leptomeníngea de enfermedades a partir de metástasis cerebrales", afirmó Bindra, profesor de Radiología Terapéutica Harvey y Kate Cushing y profesor de Patología. "Esto realmente ha abierto una forma completamente nueva de tratar a estos pacientes, aunque aún queda mucho trabajo por hacer".

El uso de nanopartículas para atacar los tumores permitió a los investigadores utilizar el fármaco talazoparib, que ha demostrado ser eficaz en varios tumores sólidos fuera del cerebro. Sin embargo, debido a que el fármaco tiene una penetración limitada o nula en el sistema nervioso central, una dosis administrada por vía oral tendría una eficacia limitada contra tumores con diseminación leptomeníngea.

"Al encapsularlo en una nanopartícula e inyectarlo directamente en el LCR, ahora obtenemos una exposición muy alta solo en esa área", dijo Saltzman, profesor de Ingeniería Biomédica, Ingeniería y Fisiología Química y Ambiental de la Fundación Goizueta, y miembro de Yale. Centro Oncológico.

La administración del fármaco por vía intratecal también evita inyectarlo directamente en el cerebro, una técnica conocida como administración mejorada por convección, un procedimiento muy desafiante que sólo se puede realizar unas pocas veces al año. Las inyecciones intratecales, por el contrario, son mucho menos invasivas y pueden administrarse sin necesidad de hospitalización.

"Esto es enorme para nosotros, porque ahora podemos realizar múltiples tratamientos con nanopartículas a lo largo del tiempo", afirmó Bindra.

Además de la inyección de nanopartículas, los ratones también recibieron una dosis oral de un fármaco de quimioterapia conocido como temozolomida.

"Es una nueva plataforma donde podemos administrar estas quimioterapias orales que atraviesan la barrera hematoencefálica y un agente dirigido justo al sistema nervioso central", afirmó Bindra. "En esencia, esta compartimentación de la terapia combinada mejorará la destrucción sinérgica de las células tumorales y al mismo tiempo minimizará la toxicidad sistémica".

Los ratones que recibieron el tratamiento basado en nanopartículas vivieron significativamente más que los ratones que recibieron una terapia con medicamentos que no utilizaron nanopartículas, e incluso más que los ratones que no recibieron ningún tratamiento. Además, hubo mucha menos propagación del cáncer en los ratones que recibieron las nanopartículas portadoras del fármaco.

Los investigadores dijeron que los próximos pasos serán validar el enfoque en modelos animales más grandes, seguido eventualmente de pruebas en humanos. El equipo también planea probar el método de tratamiento en otros cánceres, particularmente aquellos que tienden a extenderse al cerebro.

Más información: Minsoo Khang et al, Administración intratecal de nanopartículas inhibidoras de PARP al líquido cefalorraquídeo para el tratamiento del meduloblastoma metastásico, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.adi1617

Información de la revista: Ciencia Medicina Traslacional

Proporcionado por la Universidad de Yale