Los norovirus humanos causan gastroenteritis aguda, un problema de salud global para el que no existen vacunas ni medicamentos antivirales. Aunque la mayoría de los pacientes sanos se recuperan completamente de la infección, el norovirus puede poner en peligro la vida de bebés, ancianos y personas con enfermedades subyacentes. Las estimaciones indican que los norovirus humanos causan aproximadamente 684 millones de enfermedades y 212.000 muertes al año.
"Los norovirus humanos son muy diversos", afirmó el primer autor, el Dr. Wilhelm Salmen, estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. BV Venkataram Prasad mientras trabajaba en este proyecto y actualmente becario postdoctoral en la Universidad de Michigan. "Los norovirus se clasifican en diez grupos, de los cuales los grupos GI, GII, GIV, GVIII y GIX infectan a los humanos. Los virus del subgrupo GII.4 son los más predominantes en las poblaciones humanas".
Los norovirus también son conocidos por dar lugar periódicamente a nuevas variantes, particularmente las del norovirus GII.4, que pueden evadir la respuesta inmune que el cuerpo ha desarrollado contra variantes anteriores, como lo hacen algunos virus de la gripe y coronavirus. La diversidad de grupos de norovirus y la aparición recurrente de nuevas variantes son algunos de los factores que desafían el desarrollo de enfoques preventivos y terapéuticos eficaces para controlar esta grave enfermedad.
En el estudio actual publicado en la revista Nature Communications , Salmen, Prasad y sus colegas investigaron una estrategia novedosa para neutralizar los norovirus humanos. Probaron si pequeños anticuerpos producidos por llamas, llamados nanocuerpos, podrían neutralizar eficazmente la infección por norovirus humano en el laboratorio.
Estos inesperados hallazgos revelan que se podrían desarrollar nanocuerpos como agente terapéutico contra el norovirus humano.
Las llamas y animales relacionados, como los camellos y las alpacas, producen anticuerpos para protegerse contra las enfermedades, tal como lo hacen las personas. Sin embargo, en comparación con los anticuerpos humanos, las llamas tienen aproximadamente una décima parte del tamaño de los anticuerpos humanos. Los nanocuerpos de Llama se han desarrollado contra virus como los que causan la hepatitis B, la gripe, la inmunodeficiencia humana, la polio y otras enfermedades.
"Nuestras colaboradoras de Argentina, la doctora Marina Bok y la doctora Viviana Parreño del Instituto de Virología e Innovación Tecnológica, habían preparado nanocuerpos a partir de llamas a las que se les inocularon partículas similares a norovirus humanos de diferentes cepas", dijo Salmen. "Trabajamos con un nanocuerpo llamado M4, que se unió a la cepa predominante GII.4, probando su capacidad para neutralizar diferentes cepas de norovirus, es decir, evitar que infecten células humanas".
Los investigadores probaron la capacidad de los nanocuerpos para evitar que virus vivos infecten organoides intestinales humanos o minitripas cultivados en el laboratorio. Los miniintestinos son modelos de células intestinales humanas, que representan fielmente el tejido real del intestino delgado y sus funciones, que permiten a los científicos estudiar cómo funcionan los norovirus y probar posibles terapias.
"Fue realmente inesperado ver que el nanocuerpo M4 no solo interactuaba y neutralizaba la cepa pandémica GII.4 que circula actualmente, sino también sus variantes más antiguas", dijo Prasad, catedrático de Bioquímica Alvin Romansky y profesor del Departamento de Bioquímica de Verna y Marrs McLean. y Farmacología Molecular y el Departamento de Virología Molecular y Microbiología de Baylor.
También es miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor y autor correspondiente del trabajo.
Los investigadores utilizaron cristalografía y otras técnicas para observar de cerca las interacciones entre nanocuerpos y norovirus para tratar de comprender cómo el nanocuerpo M4 reconoce y neutraliza una variedad de norovirus cuando esperaban que reconociera solo la cepa GII.4 utilizada para generar M4. /P>
"Descubrimos que este pequeño nanocuerpo puede reconocer una parte del norovirus que todos los diferentes norovirus que probamos tienen en común", afirmó Salmen.
El equipo descubrió que el nanocuerpo M4 reconocía un bolsillo oculto en las partículas de norovirus que quedaría expuesto sólo cuando las partículas sufrieran un cambio estructural. "El pensamiento tradicional es que las partículas virales se encuentran en un estado compacto muy estable, pero en realidad, estas partículas 'respiran' considerablemente", dijo Salmen. "Estudios recientes han demostrado que la estructura de las partículas de norovirus es dinámica, alternando entre una conformación en reposo o compacta y una conformación elevada."
"Creemos que el estado elevado es importante para que el virus se una a las células y las infecte", dijo Prasad. "También pensamos que cuando las partículas virales están en estado elevado, el bolsillo oculto queda expuesto y disponible para que el nanocuerpo se una a él y, actuando como una cuña, mantenga la partícula en un estado elevado y potencialmente inestable, evitando que colapse nuevamente hacia el estado de reposo compacto y más estable."
"Nuestros hallazgos sugieren que atrapar las partículas virales en un estado elevado e inestable las desensambla, lo que mata el virus. Esto detendría efectivamente la infección, ya que bloquea la cadena de transmisión, evitando que el virus se propague de una célula a otra", dijo Salmen. .
"Este estudio también es notable al confirmar que el norovirus humano debe cambiar su confirmación 3D, de compacto a elevado, para infectar a las personas", dijo la coautora, la Dra. Mary Estes, Profesora de Servicio Distinguido de Virología y Microbiología y Cátedra Dotada de la Fundación Cullen en Baylor. También es miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor. "Además, este trabajo revela la importancia de considerar la dinámica de las partículas virales al diseñar vacunas".
Más información: Wilhelm Salmen et al, Un solo nanocuerpo neutraliza múltiples norovirus humanos que evolucionan tras épocas modulando la plasticidad de la cápside, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-42146-0
Información de la revista: Comunicaciones sobre la naturaleza
Proporcionado por Baylor College of Medicine
